肝转移是影响难治性转移性结直肠癌患者免疫治疗的不良因素

24-01-08 肿瘤瞭望消化时讯

编者按：结直肠癌是世界上第三大最常诊断的癌症，也是导致癌症相关死亡的第二大原因。2020年，约有193万人被诊断为患有结直肠癌，导致93.5万人死亡^[1]。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了许多类型癌症的治疗，但它们的益处仅限于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者，约占晚期结直肠癌患者的5%[2-4]。对于大多数微卫星稳定（MSS）或错配修复完整（pMMR）结直肠癌患者，无论是单独使用还是与其他药物联合使用，ICIs都没有疗效[5,6]。最近的研究结果表明，晚期结直肠癌合并肝脏转移可能对ICI治疗有抵抗。Fakih等[7]表明，在纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌的单臂2期研究中，无肝转移（LM）患者的总缓解率为21.7%，而有肝转移患者的总缓解率为0%。此项研究（PMID：38051531）旨在探讨LM的存在是否是晚期结直肠癌对ICIs治疗抵抗的指标。

在加拿大癌症试验组CO26（CCTG CO.26）随机临床试验的分析中，2016年8月10日至2017年6月15日期间，难治性结直肠癌患者以2:1的方式随机分配到度伐利尤单抗联合tremelimumab（曲美木单抗）或最佳支持治疗。主要终点为总生存期（OS）。中位随访时间为15.2（0.2-22.0）个月。在这项于2022年2月11日至14日进行的事后分析中，根据LM的存在与否和研究治疗定义亚组。

图1. 研究流程图

主要结局和测量方法采用分层Cox比例风险回归模型计算风险比（HR）和90%CI。在研究开始时，使用循环肿瘤DNA测定血浆肿瘤突变负荷。研究的主要终点是OS，定义为从随机分组到任何原因导致的死亡的时间；次要终点包括无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）。

表1. 治疗方案和肝转移情况对OS和PFS的单因素分析

入组180例患者，中位年龄65岁[IQR, 36-87]，男性121人（67.2%），亚洲人19例（10.6%），白人151例（83.9%），其他人种10例（5.6%），其中LM患者127例（70.6%）。对于LM患者，男性患者比例更高(127例中有94例[74.0%] vs. 53例中有27例[50.9%]；P=0.005)，从最初的癌症诊断到进入研究的时间更短(中位数，40[范围，8-153] vs. 56[范围，14-181]个月；P=0.001)。LM患者血浆肿瘤突变负荷显著增高。无LM患者使用度伐利尤单抗+曲美木单抗可显著改善PFS (HR 0.54，90%CI：0.35-0.96]；P=0.08；相互作用P=0.02)。度伐利尤单抗+曲美木单抗治疗无LM患者的疾病控制率为49% (90%CI：36%-62%)，而LM患者的疾病控制率为14% (90%CI：6%-38%)(优势比5.70，90%CI：1.46-22.25；P=0.03)。在多因素分析中，与LM患者相比，无LM患者的OS和PFS明显改善。

图2. 治疗方案和肝转移情况的生存分析

总之，在CCTG CO.26研究的二级分析中，LM的存在与晚期结直肠癌患者较差的预后相关。无LM患者使用度伐利尤单抗联合曲美木单抗可改善PFS和提高DCR。肝转移可能与晚期结直肠癌ICIs治疗的不良结果相关，在未来评估该治疗的临床研究的设计和解释中应考虑肝转移。

本研究有一定的局限性。研究分析是计划外的，是探索性的。此外，由于没有LM的患者只有53例，因此统计效力有限。关于LM存在的不同影响的研究报告是异质的。不同的ICIs可能具有不同的活性水平，此研究结果可能仅针对度伐利尤单抗和曲美木单抗。

参考文献：

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

2. Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II open-label study of pembrolizumab in treatment-refractory, microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: KEYNOTE-164.J Clin Oncol. 2020;38(1):11-19. doi:10.1200/JCO.19.02107

3. André T, Shiu KK, Kim TW, et al; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218. doi:10.1056/NEJMoa2017699

4. Lenz HJ, Van Cutsem E, Luisa Limon M, et al. First-line nivolumab plus low-dose ipilimumab for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: the phase II CheckMate 142 study.J Clin Oncol. 2022;40(2):161-170. doi:10.1200/JCO.21.01015

5. Chen EX, Jonker DJ, Loree JM, et al. Effect of combined immune checkpoint inhibition vs best supportive care alone in patients with advanced colorectal cancer: the Canadian Cancer Trials Group CO.26 Study. JAMA Oncol. 2020;6(6):831-838. doi:10.1001/jamaoncol.2020.0910

6. Eng C, Kim TW, Bendell J, et al; IMblaze370 Investigators. Atezolizumab with or without cobimetinib versus regorafenib in previously treated metastatic colorectal cancer (IMblaze370): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):849-861. doi:10.1016/S1470-2045(19)30027-0

7. Fakih M, Raghav KPS, Chang DZ, et al. Single-arm, phase 2 study of regorafenib plus nivolumab in patients with mismatch repair-proficient (pMMR)/microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC).J Clin Oncol. 2021;39(15) (suppl):3560. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3560

肝转移是影响难治性转移性结直肠癌患者免疫治疗的不良因素

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