2024年1月18日至20日，旧金山成为全球医学界的聚焦点，美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）在此隆重召开。作为全球消化道肿瘤研究领域的最大和最全面的盛会，ASCO GI每年吸引众多顶尖肿瘤学家和临床医生，共同探讨最新的研究进展。在此次国际学术舞台上，由四川大学华西医院丁振宇教授牵头开展的一项安罗替尼联合派安普利单抗用于局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的前瞻性、单臂、II期临床研究（ChiCTR2200064848），荣登壁报展示环节（摘要号352），在国际学术舞台上展示了中国研究者的成果和智慧。
研究背景
术前新辅助治疗是食管癌的标准治疗模式，CROSS 研究及NEOCRTEC5010研究均证实术前放化疗联合手术较单纯手术能明显提高患者的生存率，延长生存时间。但是，同步放化疗方案，副反应大，很多高龄或肺部有基础疾病的患者因无法耐受同步放化疗的副反应而失去手术机会。免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为晚期食管癌一线、二线治疗的重要治疗手段。虽然目前关于免疫联合化疗/放化疗新辅助治疗食管癌取得了一定的疗效，但由于均为小样本研究，目前关于新辅助免疫联合化疗/放化疗治疗模式报道的病理完全缓解率（pCR）差异较大，更优化的组合方式仍需进一步探索。其次，化疗/放化疗带来的药物不良反应明显提升，对手术也造成了一定的影响。ICIs联合靶向药物具有协同增效的机制，既可以改善免疫微环境，又可促进免疫活性细胞功能正常化。此外，ICIs联合靶向药物用药方式简便，严重不良反应发生率低。
研究设计和结果
本研究采用了Simon二阶段设计，第一阶段入组25例患者，若第一阶段pCR人数＞3例，则进入第二阶段，第二阶段入组15例患者。纳入不适合接受新辅助放化疗或化疗的局部晚期食管鳞癌患者。术前接受2周期治疗方案（派安普利单抗 200 mg，iv，d1，q3w）联合盐酸安罗替尼（8 mg qd，d1-d14，q3w），新辅助治疗4-6周后接受食管癌根治性手术。主要研究终点为病理完全缓解（pCR）率和药物安全性。
截至2023年9月，共纳入25例患者，ORR为48.0%(12/25)，DCR为96.0%(24/25)。其中19例患者完成2周期新辅助治疗后接受手术治疗，6例患者仍在接受新辅助治疗。在19例患者接受食管癌切除术的患者中，R0切除率为87.5%。在16例有手术病理结果的患者中，pCR为18.8%(3/16)，MPR为31.3%(5/16)。安全性方面，一共25例患者纳入安全性分析集，共有21例（84%）患者发生AE事件，以1-2级AE事件为主。2例患者发生3级高血压；1例患者发生3级ALT/AST升高。未出现4~5级AE，总体安全性良好。
图1. 肿瘤病理反应图
表 2.治疗相关不良事件 (TRAEs)
研究者评述
食管癌是一类严重威胁人类生命健康的恶性疾病，预后极差。在局部晚期食管鳞癌治疗中，手术是主要的根治手段。因此，优化围手术期患者的治疗方法，以争取手术机会，成为提高治疗效果的关键。虽然食管癌术前新辅助治疗已成为标准治疗模式，但现有的同步放化疗方案由于副反应较大，使得许多高龄或有肺部基础疾病的患者失去了手术机会。目前，对于这部分患者的术前新辅助治疗方案，尚未有国内外公认的标准，亟需进一步探索。食管癌新辅助免疫治疗的出现，为这一难题带来了新的希望。然而，关于特殊人群适应性、联合治疗方案的选择、治疗时机及疗程等问题，仍有待深入研究。在此背景下，我们研究团队采用了创新的治疗策略，将靶向药物安罗替尼与免疫检查点抑制剂派安普利单抗相结合，旨在为这部分患者提供一种新的治疗方法，使他们有机会接受后续的根治性手术治疗。
我们的研究采用了严格的入组标准，确保了研究结果的准确性和可靠性。在我们的初步研究中，共纳入了25例患者，其中19例患者完成了两个周期的新辅助治疗并成功接受了手术。初步结果显示，pCR率达到了18.8%，一定程度上说明了这种组合治疗策略的有效性。同时，我们的研究高度关注了患者的安全性。我们发现大多数患者仅出现轻微至中等程度的不良事件，这一发现在临床实践中具有重大意义，表明我们的组合治疗策略在安全性方面具有明显优势。
尽管我们的研究前期取得了一定的积极成果，但由于样本量较少，未来我们计划通过更大的临床样本量来进一步验证本研究的结果，并尝试深入探索这种组合治疗策略在局部晚期食管鳞癌中的相关作用机制，以进一步筛选出能从这种治疗模式获益的人群。
总而言之，安罗替尼联合派安普利单抗在局部晚期食管鳞癌新辅助治疗中的应用，为不适合接受传统新辅助治疗方案的局部晚期食管鳞癌患者带来了新的希望和方向。我们相信，免疫与靶向联合治疗模式在食管癌领域将展现出良好的应用前景。我们期待后续通过不断探索和努力，为食管癌患者提供更多的治疗选择，以改善他们的生活质量和生存率。目前，本研究已达到第一阶段的预设终点，我们期待第二阶段的数据公布。
本文由陈月云教授撰写
专家简介
丁振宇 教授
四川大学华西医院
教授，主任医师，毕业于四川大学华西医院肿瘤学专业，先后获得医学硕士、博士学位，现在华西医院肿瘤中心工作。硕士博士期间在四川大学生物治疗国家重点实验室系统学习了肿瘤免疫基因研究基本理论与技术。博士毕业后与国家杰出青年基金获得者周桥教授合作，在细胞信号转导与凋亡研究室从事博士后研究工作。之后，申请人长江学者客座教授孙晓峰教授合作，于瑞典林雪平大学临床与实验医学系肿瘤学实验室从事postdoc研究。此外，申请人作为负责人承担国家自然科学基金青年基金及面上项目，教育部博士点基金， 863计划子课题，重大专项等。2016年破格晋升博士生导师。
作者简介
陈月云 教授
四川大学华西医院
主治医师/助理研究员 生物治疗研究中心博士后在站 入选2023级国家博新计划
硕博毕业于四川大学华西医院 在校期间获得“四川大学优秀研究生”及“四川大学优秀毕业生”称号
参与研究
致力于肿瘤的免疫治疗的基础和临床研究，尤其是个体化细胞治疗的基础和临床转化研究。近期，相关研究已入选2024年的ASCO GI及AACR国际会议
目前主要在研研究包括：
新抗原致敏DC疫苗用于食管癌的术后辅助治疗的转化临床研究
安罗替尼联合派安普利单抗用于局部晚期食管癌的新辅助治疗的临床研究等
以第一作者及共同第一作者在JITC, J BONE ONCOL,ESJO杂志发表SCI论文