编者按：结肠癌（CC）作为全球第三大常见肿瘤、第四大死因，每年导致超过60万人死亡。其中，Ⅱ期CC因其相对良好的预后引起了广泛关注。然而，对于Ⅱ期CC患者的治疗决策，特别是在辅助化疗（CT）的选择上，仍然是一个亟待解决的难题。
1.结肠癌Ⅱ期患者管理：挑战与前景
结肠癌患者管理主要依赖组织病理学评估，Ⅱ期CC的异质性更强，包括转移传播的低、中、高风险疾病。虽然在早期被诊断出来，但Ⅱ期CC占CC死亡率的~16%，5年总生存率（OS）从T3N0的87.5%到T4bN0的58.4%不等。如今，基于奥沙利铂（CAPOX）和氟尿嘧啶（FP）的辅助化疗目前已被批准用于Ⅲ期肿瘤，而围绕Ⅱ期肿瘤的治疗策略仍存在未解决的问题。
2.评估治疗风险和并发症
通过主要和次要预后参数评估复发风险对于决策Ⅱ期CC的最佳治疗路径至关重要。高风险Ⅱ期CC患者应综合考虑多个因素，包括pT4期、肠穿孔或闭塞、淋巴管血管神经周围浸润、低分化组织学等。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）明确指出，淋巴结取样数量和pT4疾病是相关的主要预后参数，其生存率更差。据研究发现，淋巴结取样数量不同，则5年生存率存在显著差异，强调了淋巴结取样的重要性。
然而，在ESMO最近发布的非转移性CC患者指南中，指出检查的<12淋巴结和T4肿瘤是高风险的，而不受肿瘤微卫星状态的影响。与此同时，DNA错配修复系统中的微卫星不稳定性（MSI）状态或缺陷被认为是决定Ⅱ期CC治疗管理的最可靠的预后分子标志物。约20%的Ⅱ期CC具有MSI/dMMR状态，其预后显著优于微卫星稳定性（MSS）或熟练错配修复（pMMR）状态的患者。
此外，淋巴、血管和神经周围浸润也被证明与高复发风险相关。前瞻性分析显示，淋巴管浸润患者发生远处转移的风险较高。神经周围浸润与5年无病生存期和整体生存期独立相关，强调了这些组织病理学特征在治疗决策中的关键作用。
在制定Ⅱ期CC治疗方案时，医生应综合考虑年龄、患者的合并症和潜在的并发症风险，尤其是在这种难以确定风险和获益之间平衡的患者中。在药物评估中，医生需注意FP给药可能与毒性有关，包括黏膜炎、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、血小板减少、心脏症状和手足综合征。研究显示，大约20%的患者会经历3~4级不良事件，而0.5%~1%的患者可能面临致命的毒性。CAPOX和FP的联合用药可增加不良事件的发生率，进一步使患者面临致残的风险。
3.制定Ⅱ期结肠癌个性化治疗策略
众多指南均支持采用风险分层方法，以协助医生更准确地确定适当的治疗算法。具体而言，Ⅱ期肿瘤的辅助化疗方案、药物类型和治疗持续时间，应综合考虑肿瘤相关的预后特征，并在平衡患者的年龄和合并症的前提下制定。
当前指南强调，在合并症、预期寿命缩短和脱氧胸苷酸脱氢酶（DPD）缺乏（或高尿酸血症水平超过150 ng/ml）的情况下，应进行更频繁的随访。对于中高危患者，特别是那些无竞争风险或竞争风险低的MSS肿瘤，可根据患者的年龄、合并症和治疗意愿选择是否进行FP治疗。而对于高危患者，尤其是那些pT4和/或淋巴结取样不足、或轻微危险因素累积的患者，选择辅助治疗。
针对高危肿瘤，一项研究表明，在辅助治疗中加入CAPOX，相较于单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV），在生存结局方面未显著改善。但值得注意的是，在高危患者中，奥沙利铂的使用仍呈现一定的趋势，尤其对于T4b肿瘤。
另一方面，对于高危人群，IDEA试验的研究结果为辅助治疗的持续时间提供了建议。在Ⅱ期CC患者中，卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX方案）治疗3个月与6个月相当，与较短的治疗时间相比，能够减轻毒性反应并改善生活质量（见图1）。在个性化的治疗方案中，维持疗效的同时最大程度地减少了患者的不良反应。
图1. Ⅱ期结肠癌（CC）的治疗流程
正如前文所述，微卫星/错配修复（MSI/MMR）状态是Ⅱ期CC中最可靠的预后和预测分子标志物。这为FP的辅助治疗提供了更好的预后和更少的获益。因此，目前的共识是，除奥沙利铂外，辅助化疗应仅用于高危患者，尤其是T4肿瘤。
4.开创肠癌治疗新纪元，生物标志物的崭新视野
近年来，新型生物标志物——BRAF基因突变，在pMMR患者群体中被揭示与短期生存率及复发后的生存密切相关。但辅助治疗中的KRAS基因突变并未显示出与无复发生存期或总体生存率存在明确联系。
值得注意的是，12基因Oncotype Dx结肠癌检测提供了一种复发评分，可以将患者分类为高复发风险和低复发风险。但是，该检测工具费用高昂，在临床实践中应用受限，因此，ColoPrint（18基因表达谱）和ColDX（634探针特征基因表达面板）等其他基于基因表达的检测手段因具有更广泛的应用前景而备受关注。
ctDNA概念的引入有可能从根本上改变当前Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌的风险分层模式。已有研究证实，术后ctDNA检测能显著提高预测复发风险的能力。多项临床试验，包括DYNAMIC研究、COBRA试验以及PRODIGE70-CIRCULATE，正在评估辅助化疗Ⅱ期CC患者体内ctDNA的清除效果。
此外，最新科研发现，HalioDx推出的免疫评分结肠测试，不仅能量化CD3t和CD8tT细胞的浸润程度，还能提供基于免疫细胞的评分，用以评估患者的复发风险和辅助化疗的潜在效益。这个测试结果显示，免疫评分较低的Ⅱ期CC患者中，有一部分被认为是可能从辅助治疗中极大受益的高风险群体。这些富有启发性的研究成果有望与ctDNA检测相结合，开辟更精确的风险评估新途径。
如今，CC治疗正步入一个更加个性化和精准的新时代，旨在为患者提供更高品质的医疗服务。随着科技日新月异的发展，研究将持续深化对这一领域的理解，并为未来的治疗创新带来更多的可能性与希望。
参考文献：1、Taieb J, Karoui M, Basile D. How I treat stage II colon cancer patients. ESMO Open. 2021 Aug;6(4):100184. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100184.