编者按：2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）于美国当地时间2024年1月18～20日在旧金山召开，会议吸引了全球顶尖的肿瘤学家和研究者齐聚一堂，共同探讨胃肠道肿瘤领域的前沿技术和最新研究成果。在“口头摘要会议C：结肠癌，直肠癌和肛门癌”专场，两项直肠癌研究备受关注。一项研究探索了直肠癌器官保留策略——新辅助治疗后达到临床完全缓解的患者进行观察等待后远处转移的风险（摘要号：Abstract 7）；另一项是LASRE随机临床试验，在低位直肠癌患者中探索了腹腔镜手术对比开放手术的3年无疾病生存（摘要号：Abstract 8）。德克萨斯大学MD安德森癌症中心结直肠外科助理教授Abhineet Uppal作为讨论嘉宾对这两项研究进行了总结。随后，Uppal教授接受《肿瘤瞭望》专访，进一步分享了观点。
《肿瘤瞭望》：您在本次大会上作为讨论嘉宾就口头摘要C场的两项研究进行了讨论，能否给我们分享一下这两项研究的主要背景，以及两项研究主要结果的意义？
Abhineet Uppal教授：第一项研究（Abstract 7）是由Laura Melina Fernandez博士及其同事报告的。该研究比较了国际观察等待数据库（IWWD）中患者的结局数据。IWWD中的数据来自一系列参与直肠癌手术的机构。研究人员审查了IWWD数据库中新辅助治疗后达到完全临床缓解（cCR），即根据内镜检查、体格检查和影像学检查（包括MRI和直肠超声检查）均无肿瘤证据的直肠癌患者，并将发生肿瘤局部再生长（LR）的患者与另一个西班牙患者数据库中完成新辅助化疗和放疗后接受手术切除的患者进行比较，对于第二个患者队列，患者已达到接近病理学完全缓解，即切除的组织中残存的癌细胞<10%。
虽然在这种随机方式下，两组并不完全具有可比性，但将局部再生的患者与有一些活力癌细胞、如果没有接受手术可能会发生肿瘤再生的患者进行比较仍算是合理的。该研究的主要发现是，在最初新辅助治疗后达到cCR且未进行手术的患者中部分患者确实会发生肿瘤再生，且这些患者在3年内发生远处转移（转移率22%）的风险更大，而接受手术后达到接近病理学完全缓解的患者，其3年远处转移率为10%。
此外，研究还关注了另一个同样重要的方面：肿瘤分期的比较。例如，手术切除后的患者（无论是由于再生还是新辅助治疗后的计划切除）没有阳性疾病，即使患者在接受切除时处于相同的病理阶段，那些发生局部再生且病理呈阳性的患者，直到手术后2年仍然有更高的远处转移率。这意味着局部再生可能是疾病生物学较差的标志。由于研究不是随机的，因此很难确定再生是否导致了转移，或者它只是一个标志物，这是需要在随机试验中解决的问题。然而，无论如何，重要的是我们可以为患者提供信息，尽管转移的绝对风险很低(在IWWD中约为5%)，但如果确实发生局部再生，那么在三年内远处转移的风险几乎为25%。
第二项研究（Abstract 8）是LASRE随机对照试验的长期结果，该试验是Pan Chi博士和同事开展的一项随机、非劣效性试验。在这项试验中，他们观察了接受腹腔镜手术或开放式手术治疗的低位直肠癌患者。Chi博士之前已经报道了该研究的短期结果，表明手术结果在环周切缘和远端切缘方面，以及直肠手术的其他技术方面（包括全肠系膜切除术）都是高质量的。在这份最新的报告中，上述优势转化为无病生存率的长期结果——80% vs. 81%，因此两组之间没有差异；在局部复发方面，两组之间也是相似的。在这项试验中，Chi博士证明了即使是对于最具挑战性的低位直肠肿瘤，腹腔镜直肠手术也不劣于开放手术。Chi博士等进行了这项大型随机手术试验，并证实了先前研究由于无法证明非劣效性而留下的一些未确定的内容，应该受到赞扬。
《肿瘤瞭望》：大会现场专家们围绕这两项研究进行了哪些有意思的讨论？带给我们的临床启发有哪些？
Abhineet Uppal教授：在观察和等待研究中，我认为Fernandez博士强调了使用非手术治疗方式如观察和等待管理直肠癌还有很多需要学习之处。理想情况下，如果我们能更好地确定哪些患者局部再生的风险更高，我们可能会考虑对这些患者进行手术切除，而不是提供非手术治疗，即使他们可能已经达到完全临床缓解。然而，具体因素尚有待确定，因为在本研究和之前的研究中，大多数与远处转移相关的因素都是在切除手术后才确定的病理特征。所以我建议大家，一是我们需要仔细观察那些有完全临床缓解并选择非手术治疗的患者，二是标准的治疗方法仍然是手术切除，不管反应如何。Fernandez博士等的研究显示了密切随访以及在出现肿瘤再生长迹象时进行干预的重要性，但更重要的是告知患者即使原发肿瘤完全缓解，仍存在远处转移的风险。
就LASRE研究而言，我认为重要的方面有两点。首先，Chi博士呼吁所有经验丰富的直肠外科医生，如果做过100次以上的腹腔镜下直肠癌肠系膜切除手术，那么他们就应该参加试验。结果表明，腹腔镜手术的环周切缘阳性率极低，局部复发率也极低。其次，我要强调的是，任何进行直肠手术的医生不仅应该在技术方面进行深耕，包括完成完整的直肠系膜切除，确保切缘阴性，而且要学习腹腔镜手术的经验，并持续监测自己开展腹腔镜手术的结果。有趣的是，我们发现在传统癌症中心和机构，环周切缘阳性率约为15%~16%，远高于Chi博士的研究中的1%。因此，社区层面在直肠癌高质量切除的可及性方面存在一些滞后，这是我们必须努力去改善的。
《肿瘤瞭望》：您认为对于直肠癌的治疗，临床上还存在哪些挑战？
Abhineet Uppal教授：两项研究均显示直肠癌的治疗比较复杂。首先，直肠癌存在相当高的复发风险，但在局部区域，额外手术可能是不充分的；其次，由于原位肿瘤的局部再生，存在远处转移的风险。因此，要点是我们必须能够适应新信息的出现。例如，这两项研究，一项研究表明随着肿瘤再生，远处转移的风险增加，另一项研究表明微创手术治疗直肠癌是可行的。随着这些新研究的出现，持续从中汲取新信息，并学习如何将其应用于我们的临床实践至关重要。
研究链接
【Abstract 7】
直肠癌中的器官保留：当给予临床完全缓解患者观察等待策略时，有何风险？来自2个国际直肠癌登记处的数据分析
第一作者：Laura Melina Fernandez
背景
在新辅助治疗后的直肠癌患者中，器官保留已成为全肠系膜切除术（TME）的一种有吸引力的替代方法。达到临床完全缓解（cCR）的患者目前给予观察和等待（WW），而无需立即切除。这些患者中近30%通常会在最初决定进行WW后的3年内发生局部再生。虽然挽救性切除通常是可行的，但保留原发肿瘤(尽管临床无法检测到)可能会增加随后发生远处转移(DM)的风险。本研究的目的是比较WW(无法检测到的残留疾病)后局部再生长(LR)患者和TME治疗后在重新评估反应时接近病理学完全缓解的患者发生DM的风险。
方法
将进入前瞻性国际数据库(IWWD)的、新辅助治疗后达到cCR且进行WW管理、随后发生LR的直肠癌患者数据，与来自前瞻性维护的国家登记处（VIKINGO项目）的TME管理的患者进行比较。接近完全缓解的定义是在切除标本中存在≤10%的残留癌细胞。主要终点是自决定进行WW或TME开始起的3年无DM生存期。采用Cox-logistic回归寻找DM发展的预测因素。基于应用log-rank检验的多变量分析所发现的统计学显著特征（P≤0.05），应用Kaplan-Meier曲线来比较组间无DM生存期。
结果
将508例发生LR的患者与893例TME后接近完全病理缓解的患者进行比较。总体而言，发生LR的患者DM率显著较高（22.8% vs. 10.2%,；P≤0.05）。DM的独立风险因素包括LR（与TEM后重新评估患者比较，P=0.001）、手术时为ypT3-4期（P=0.016）、ypN+期（P=0.001）。发生LR患者的3年无DM生存率显著更差（75% vs. 87%；P=0.001）。当根据病理分期进行分层分析，发现发生LR患者的各期都显著更差：ypT1-2N0 （P＜0.001）、ypT3-4N0（P=0.009）和ypTa-nyN+（P＜0.001）。
结论
WW后发生LR是随后发生DM的一个显著的独立危险因素。最终的病理分期也是随后发生DM的一个危险因素。TME管理的患者再分期时无论是ypT状态还是ypN状态，与之相比LR患者都有更高的DM发生风险。将不可检测的原发肿瘤保留在原位置直到局部再生，可能导致更糟糕的肿瘤结局。未来结合器官保留策略的研究应关注于最终发生LR患者的随后DM风险，并将其作为临床相关主要终点之一。
【Absttract 8】
腹腔镜辅助手术 vs. 开放手术对低位直肠癌患者3年无病生存期的影响：LASRE随机临床试验
第一作者：Pan Chi
背景
由于腹腔镜手术与开放手术相比具有短期益处，其已越来越多地用于低位直肠癌，但腹腔镜手术相比开放手术的长期肿瘤预后尚未完全确定。
方法
LASRE研究是一项多中心、非劣效性试验。在中国22个大容量中心完成了100例及以上腹腔镜TME手术的外科医生参与了这项试验。共有1070例患者计划接受低位直肠癌（下切缘距齿状线<5.0 cm）的治愈性切除术，2013年11月至2018年6月，患者按2:1的比例接受腹腔镜或开放手术。主要终点为3年DFS；在改良的意向性治疗人群，非劣效性界值定为10%。次要终点包括3年总生存期（OS）和局部复发。
结果
最终分析包括1039例患者（中位年龄：57岁，男性620例；腹腔镜组和开放手术组分别为685例和354例）。临床TNM分期方面，659例患者Ⅱ/Ⅲ期，380例患者为Ⅰ期。3年DFS率为腹腔镜组81.4% vs. 开放手术组79.8%（(HR 0.9 [95%CI：0.7~1.2]；log-rank P=0.558）。绝对差异为1.6%（单侧97.5%CI：-3.34% ~∞），不超过非劣效性。3年OS率为腹腔镜组91.7% vs. 开放手术组93.7%（95%CI：-5.12~1.54%；log-rank P=0.243）。3年局部复发率在两组分别为3.8% vs. 2.4%（95%CI：-1.07%~3.45%；log-rank P=0.209）。按方案和治疗分析的结果与主要分析结果一致。
结论
对于低位直肠癌患者，由经验丰富的外科医生实施的腹腔镜手术在3年无病生存期方面不劣于开放手术。这些结果支持腹腔镜手术可作为治疗低位直肠癌的一种安全、微创的方法。临床试验信息：NCT01899547