编者按：近日，一项由纪念斯隆凯特琳癌症中心的Yelena Janjigian博士领导的联合botensilimab、balstilimab、雷莫西尤单抗和紫杉醇治疗食管癌、胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌的Ⅱ期临床试验正在稳步进行中，首例患者已于2月14日完成给药。该研究旨在评估AgenT-797疗法的临床安全性和有效性。最新结果显示，agenT-797有望克服免疫检查点抑制剂的耐药性，并在化疗和抗PD-1难治性胃癌中表现出持久的疾病稳定性[1,2]。
Yelena Janjigian 博士
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心
研究背景及目的
胃癌是全球第五常见的恶性肿瘤，仅36%的晚期患者生存期能够超过5年。尽管免疫检查点抑制剂已经改善了一些患者的治疗效果，但对于大多数胃癌患者来说，仍然会出现耐药反应。面对这一挑战，一种基于恒定自然杀伤T细胞（invariant natural killer T cell，iNKT）的新型细胞免疫疗法展现出良好的抗肿瘤潜力，已成为抗肿瘤疗法的前沿研究方向。
AgenT-797是一种未经修饰的同种异体iNKT产品，通过多种攻击肿瘤细胞的机制，具有直接或间接杀伤肿瘤细胞的能力。这一新型细胞疗法是由免疫肿瘤学公司Agenus，及其细胞疗法子公司MiNK Therapeutics共同研发。
Botensilimab是一款Fc增强型CTLA-4抑制剂，Balstilimab是一款PD-1抑制剂。正在进行的Ⅱ期临床研究，联合使用agenT-797与botensilimab、balstilimab、雷莫西单抗和紫杉醇治疗既往接受过治疗的晚期食管癌、胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者，以评估 AgenT-797的安全性、耐受性和初步临床活性。研究目标为探索agenT-797在胃食管癌治疗中的应用，并评估其与化疗和下一代免疫检查点抑制剂的潜在协同作用。
前期研究
此前，一项针对同种异体、未修饰的iNKT细胞agenT-797的I期研究，单独或与帕博利珠单抗（Keytruda）和纳武利尤单抗（Opdivo）联合使用时无需淋巴清扫，并在34例患者中获得了持久的临床获益[3]。微卫星不稳定性高（MSI-H）三线胃癌患者在帕博利珠单抗和纳武利尤单抗/FOLFOX方案失败后表现出显著的临床反应。10例患者病情长期稳定，包括疾病稳定期（SD）超过10个月的睾丸癌患者和SD超过8个月的抗PD-1复发/难治性非小细胞肺癌患者。
agenT-797耐受性良好，未报告剂量限制性毒性，暂未出现任何超过3级的神经毒性或细胞因子释放综合征。研究结果表明，agenT-797治疗先前治疗失败的胃癌患者，特别是那些MSI-H患者，可能具有潜在的治疗效果和安全性。
Janjigian博士解释道：“尽管我们在生物标志物选择和靶向治疗方面取得了进展，但在二线治疗中，雷莫西尤单抗加紫杉醇仍然是标准疗法。然而，这并不是十分令人兴奋的选择，而且其并非是生物标志物选择的疗法，其疗效相对迅速地达到了平稳期，我们暂时没有更有效方法能够改善它。”
agenT-797联合CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的试验
基于第一阶段试验的结果，第二阶段将开展对agenT-797与botensilimab、balstilimab、雷莫西尤单抗和紫杉醇的联合应用的研究，治疗先前接受治疗的食管癌、胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。
“既往接受过化疗以及通常免疫治疗的患者，以单臂方式接受iNKT细胞加botensilimab加balstilimab和化疗（即紫杉醇）和雷莫西尤单抗的联合疗法。该研究有一个组成部分，试图了解该疗法（即iNKT细胞添加PD-1、CTLA4阻断）的不同组成部分的贡献。在这项研究中，我们从无化疗导入开始，随后加入化疗和雷莫西尤单抗。”Janjigian博士补充道。
预计将定向招募约38例患有晚期（转移性）或不可切除的（局部晚期）的食管癌、胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者，患者必须年满18岁，且ECOG评分为0至1，且器官功能良好。同时也对患有可测量疾病且患有 RECIST v1.1.2 定义的可评估疾病的患者开放。
曾接受过雷莫西尤单抗治疗；在研究入组后6个月内接受过紫杉醇或多西他赛治疗；有抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或抗CTLA-4治疗有>3级免疫相关不良事件史；免疫缺陷患者或在试验治疗首次给药前7天内接受过全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的患者（不包括肾上腺或垂体功能不全的替代疗法）；有胃肠道穿孔或瘘管病史；已知患有活动性结核芽孢杆菌感染的患者；已知患有活动性中枢神经系统转移/癌性脑膜炎；已知患有或疑似活动性非感染性肺炎病史的患者。
患有限制日常生活的周围神经病变的患者；已知有人类免疫缺陷病毒病史、患活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者；在30天内接种过活疫苗的患者；已知患有干扰试验合作的精神疾病或滥用药物的患者；在试验时间内处于怀孕或哺乳期，或有生育计划的患者，从预筛选或筛选访视，直到患者接受最后一剂试验治疗后的5个月期间没有资格参加试验。
未来展望
“如果这项研究显示出希望，这将重新激发其他研究人员的兴趣，并积极投身于第三阶段的临床试验。这将为患者带来新的治疗选择和护理标准。” Janjigian博士补充道。
MiNK总裁兼首席执行官Jennifer Buell博士表示，他们很高兴与胃肠道癌症专家Yelena Janjigian博士合作开展这项Ⅱ期临床研究，以推动agenT-797在难治性胃癌中的应用和深度开发。这项研究旨在为agenT-797的临床疗效提供重要见解，同时评估其与化疗和下一代免疫检查点抑制剂botensilimab和balstilimab的潜在协同作用。他们将坚定不移地致力于推进iNKT细胞疗法，以解决癌症治疗中那些迫切的未满足的需求。
参考文献
1. First refractory gastric cancer patient dosed in phase 2 trial with novel combination of MiNK’s allogeneic INKT cell therapy and Agenus’ botensilimab and balstilimab. News release.MiNK Therapeutics, Inc. February 14, 2024. Accessed February 14, 2024.
2. A Study of agenT-797 in combination with botensilimab, balstilimab, ramucirumab, and paclitaxel for people with esophageal, gastric, or gastro-esophageal junction cancer. News release. Updated February 9, 2024. Accessed February 14, 2024. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06251973?term=AgenT-797&draw=2&rank=4
3. Hadfield MJ, Safran H, Purbhoo MA, Grossman JE, Buell JS, Carneiro BA. Overcoming resistance to programmed cell death protein 1 (PD-1) blockade with allogeneic invariant natural killer T-cells (iNKT). Oncogene. Published online January 29, 2024. doi:10.1038/s41388-024-02948-y
原链接：https://www.targetedonc.com/view/first-patient-treated-with-agent-797-in-phase-2-trial-for-gi-cancers
