癌细胞之所以能在体内存活是因为它们能够躲避免疫系统，躲避抗癌T细胞的不断巡逻。
马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所的首席研究员、哈佛大学免疫学教授Judith Agudo博士表示：“这些癌细胞之所以变得免疫沉默，是因为它们能够抑制动员并允许免疫细胞识别的关键基因，使他们变得超级安静。”
二十多年来，科学家们一直在研究这种“免疫逃逸”背后的机制，这也是癌症免疫编辑策略的一部分。该领域的研究对于为免疫治疗铺平道路至关重要，众所周知，免疫治疗是肿瘤学中一个蓬勃发展的领域，已经改变了一些实体癌的治疗。
Agudo教授进行的一项新发表在《自然》杂志上的研究加深了科学家们对这一机制的理解，该研究详细介绍了早期结直肠癌细胞如何逃避免疫监测的潜在新机制。
另一位主要共同作者，麻省理工学院癌症研究员、马萨诸塞州波士顿马萨诸塞州总医院胃肠道病理学家Omer Yilmaz博士称：“我们知道免疫逃逸在晚期和转移性癌症中很重要，但我们对免疫逃逸在早期癌症中的作用知之甚少。”
早期癌细胞如何隐藏？
研究人员给小鼠植入了经过基因工程改造的细胞，这些细胞具有结直肠癌中常见的三种基因突变：Apc、Kras和Trp53。
通过使用一种被称为ATAC-seq的技术，他们确定了基因组中DNA松散堆积的、可操控的区域，即各种机制（如转录因子）控制基因表达的区域。在这些区域内，他们进行了基因序列分析，寻找短DNA序列并确定其作用。研究人员对SOX转录因子家族识别的高水平序列产生了极大兴趣。
他们通过进一步分析揭示：一种被称为SOX17的转录因子是癌症发展的关键。SOX17是一种胎儿转录因子，在胎儿发育中起着至关重要的作用。像癌细胞一样，胎儿组织也是免疫沉默的，因此母亲的免疫系统不会攻击它们。
SOX17影响IFNγ通路的表达
研究人员编辑了细胞以敲除SOX17并再次进行实验。这一次，只有6%的细胞发生癌变，而表达SOX17的细胞癌变率为80%。他们还观察到小鼠体内动员以对抗肿瘤的T细胞数量增加，分析这些T细胞揭示了干扰素-γ（IFNγ）可能参与其中的线索。
Agudo博士解释说：“体内的每个细胞都有干扰素-γ受体，当IFNγ与受体结合时，细胞通过释放趋化因子来做出反应，趋化因子会召唤更多的T细胞并增加抗原呈递，因此T细胞可以识别潜在的威胁。SOX17与受体的启动子结合时，实际上大大降低了受体的表达。受体很少的情况下，细胞不能对IFNγ做出反应（图1）。在表达SOX17的肿瘤中IFNγ通路下调，RNA测序证实了这一点。先前的研究发现，IFNγ可以在难治性癌症中下调。然而，这是首个证据证实IFNγ通路可能受自发突变基因的控制。”
图1. 早期结肠癌细胞逃避免疫系统的机制
研究人员还研究了人体活检样本，发现SOX17在100%的癌前息肉和70%的结肠癌样本中具有活性，这与SOX17在结直肠癌早期阶段很重要的理论相吻合。
胎儿转录因子首先是如何开启的？Yilmaz博士表示：“这是一个我们不太了解的谜团，也是未来需要我们积极研究的领域。”
这一研究将如何影响癌症未来的治疗实践？
我们需要更多的研究来证实这项研究的结果，如果这种机制成立，可能会导致新的治疗方法。
纽约科马克纪念斯隆凯特琳癌症中心的胃肠道肿瘤学家Anvi Desai博士称：“如果我们能找到一种方法来阻断SOX17的活性，就可以防止早期息肉演变成癌症，早期癌症发展成晚期癌症。”
然而，识别和测试这样的药物需要很长的时间，这项研究只是这个过程的开始。尽管如此，研究人员还是很乐观，他们希望识别与SOX17相互作用的蛋白质，并用小分子或其他方法靶向它们以帮助降低SOX17活性。“我们离在住院患者身上利用这一点还很遥远，但作为一种新机制，我们将继续对其进行深入研究。”
参考文献：New Data: How Early Colon Cancer Cells Evade the Immune System - Medscape - March 12, 2024.