肿瘤瞭望消化时讯

NGS在胰腺神经内分泌肿瘤中应用前景如何？

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编者按：胰腺神经内分泌肿瘤（PanNN）是神经内分泌起源的肿瘤，具有多样的生物学特性。下一代测序（NGS）使PanNENs的基因组谱得到了更好的表征。得克萨斯大学安德森癌症中心的Dr. Caitlin A. McIntyre博士和AlexanderA.Parikh博士在下文解析了NGS在胰腺神经内分泌肿瘤中的应用前景。


要点

▶由于下一代测序（NGS）的出现，胰腺神经内分泌肿瘤（PanNN）的基因组景观在过去十年中得到了更好的表征，有助于临床医生更好地区分胰腺神经内分泌癌（PanNEC）和胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）。

▶尽管PanNETs的基因组特征已经得到更好的阐明，但其预后价值和可靶向的突变有限。

▶随着我们对PanNET生物学了解地越多，新的治疗方案也越多，NGS的加入有可能有助于这些肿瘤的个性化治疗。


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胰腺神经内分泌肿瘤（PanNN）是神经内分泌起源的肿瘤，在胰腺恶性肿瘤中占比<5%，具有不同的生物学特性，包括散发的或遗传性的、功能性或无功能的、与良好结果相关的惰性疾病或预示着预后不良的侵袭性疾病等。其中，分化良好的肿瘤被称为胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）；低分化肿瘤被称为胰腺神经内分泌癌（PanNECs）。PanNEN的治疗方案几乎与它们的生物学一样具有异质性；然而，很少有生物标志物可以指导患者的治疗、评估疾病应答或预测预后。先前研究的生物标志物包括嗜铬粒蛋白A或与功能性肿瘤相关的激素水平（即胃泌素瘤的胃泌素水平），但这些生物标志物的临床效用有限，尤其是在无功能肿瘤的情况下。


使用二代测序对PanNEN进行分子分类

过去十年，下一代测序（NGS）在多种肿瘤类型的预测和管理中的应用越来越多。在此期间，PanNENs的基因组谱得到了更好的表征。与PanNECs相比，PanNETs具有不同的基因组图谱：PanNECs的特征是RB1、TP53和KRAS的体细胞改变以及更高的肿瘤突变负荷和更高的肿瘤新抗原负荷；相比之下，PanNETs总体上具有较少的突变，并且具有不同的突变谱，缺乏与侵袭性疾病相关的基因[1-3]。先前的数据表明，PanNETs中最常见的体细胞改变包括MEN1（发生于35%~56%的患者）、DAXX（25%~40%）、ATRX（11%~25%）、TSC2（6%~25%）和PTEN（约5%）[1,4-6]。PanNETs和PanNEC之间的区别对诊断和治疗具有重要意义，在组织学和免疫组化结果不明确的情况下，分子分类可以帮助诊断。

下一代测序的作用和靶向治疗的使用

尽管PanNETs的基因组特征已经得到更好的阐明，但其预后价值和可靶向的突变有限。预后方面的数据表明，MEN1和DAXX/ATRX突变与较差的总生存期相关[1,5,7,8]。从理论上讲，NGS可以为PanNETs的靶向治疗提供更好的信息，但先前的数据尚未发现任何可以指导靶向治疗的患者子集。例如，mTOR通路在约15%的PanNETs中发生改变。依维莫司可以靶向mTOR通路，基于在RADIANT-3试验中接受依维莫司治疗的分化良好的PanNETs患者无进展生存期有所改善的结果（PFS：11.0个月vs.4.6个月），它已获得美国FDA批准[9,10]。然而这项研究存在几个局限性：它纳入晚期疾病患者；许多患者进行了大量预处理；而且最重要的是，无论患者是否存在mTOR通路改变都给予了依维莫司。尽管这项研究预先设定的终点呈阳性，但在mTOR改变的患者亚群中或者如果使用定向方法筛选患者进行治疗可能会得到更可靠的结果。
有研究已经评估了mTOR通路和其他靶向治疗的组合（例如，mTOR抑制剂与贝伐珠单抗联合使用），还有其他研究评估了mTOR通路的其他靶点，例如使用BEZ235的PI3K[11,12]。然而，这些研究并未证明其获益并且提前终止[13,14]。另一种靶向药物舒尼替尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，已在转移性PanNET中进行了评估，被证实可改善患者的PFS（12.6个月vs.5.8个月）[15,16]。同样，这些研究包括所有PanNET患者，而不仅仅是那些具有特定通路突变的患者。使用NGS的定向方法来筛选靶向药物的潜在获益人群将是理想的选择。一项试验试图通过根据突变特征选择依维莫司或舒尼替尼治疗患者来回答这个问题，但由于效益太低，该试验提前结束[17]。
此外，在几种情况下，拥有强大的分子标志物可能会对疾病的管理产生重大影响。例如，对于1~2 cm大小的PanNET，由于总体进展率低且预后良好，通常随后进行影像学监测。然而一些PanNETs患者会发展为转移性疾病，因此，与更具侵略性的生物学相关的分子特征可以用来选择需手术切除而不是密切随访的患者。鉴于先前的数据表明疾病进展与突变负荷增加和肿瘤分级增加有关，对活检标本的连续评估可能会让我们深入了解疾病过程中肿瘤的演变，并为如何使治疗对病程产生积极影响提供合理的建议。此外，对于正在接受监测的患者，可以根据特定分子表型确定的进展风险来调整这些患者的影像学检查频率。
NETTER-2试验在2024年ASCO胃肠道癌症研讨会上发表[18]。在一线治疗中，G2和G3胃肠胰神经内分泌瘤患者被随机分配至肽受体放射性核素治疗（PRRT）联合奥曲肽LAR组与单独使用奥曲肽LAR组。接受PRRT的患者PFS（22.8个月vs. 8.5个月；P<0.0001）和总缓解率（43% vs. 9%；P<0.0001）显著改善。使用生物标志物对患者进行一线治疗分层将使我们有机会优化对PRRT应答的患者选择，同时使那些不太可能做出应答的患者免于潜在的副作用和接受无效的一线治疗所需的时间；它还可以提高PanNETs治疗算法的成本效益。


PanNET是否常规使用NGS尚需更多数据验证

目前，NGS在PanNETs临床实践中的应用并不理想，然而考虑到其基础生物学和治疗方案的异质性，在PanNETs过程中使用基因组标记物具有巨大的潜力。理想情况下，我们将能够利用这些信息实时评估患者的治疗应答和预后来更好地进行个体化治疗。我们既可以验证现有的生物标志物，也可以使用正在进行的临床试验来识别新的生物标志物。更好地了解哪些患者会对特定方案产生反应、耐药机制以及扩展到液体活检将为NGS在PanNET管理中的应用奠定更大的基础。

参考文献

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