编者按：第十八届胃癌学术会议（CGCC2024）于5月10日~12日在山东济南市成功举办。中山大学肿瘤防治中心的骆卉妍教授进行了题为“胃癌术后辅助免疫治疗——获益与风险如何平衡？”的学术报告，详细阐析了近十几年来晚期胃癌围手术期免疫治疗的进展、风险和获益。现将内容整理如下，以飨读者。

在我国，每年新增的胃癌患者中，局部进展期胃癌（LAGC）占大多数。D2根治性手术及其术后辅助化疗已取得了普遍的共识，该治疗策略明显改善了LAGC患者的预后，但是术后复发率仍然较高（50%~80%），致使远期疗效难以进一步提高。围手术期治疗，特别是术前新辅助治疗（NAT）能否提高LAGC疗效，已受到越来越多的关注。新辅助/辅助免疫治疗在其他实体肿瘤的治疗中被证实是有获益的，因此，研究者开展了一系列围绕局部进展期胃癌患者围手术期免疫联合治疗的探索性和确证性临床研究(表1和表2)。

胃癌围手术期免疫治疗的进展

2023年ASCO报告多项胃癌围手术期联合免疫治疗的Ⅱ期研究结果，如特瑞普利单抗、帕博利珠单抗等均观察到了pCR率的明显提升。DANTE研究中，阿替利珠单抗联合FLOT治疗在病理缓解上（24% vs. 15%）观察到明显获益。Ⅲ期MATTERHORN研究中，度伐利尤单抗联合FLOT治疗同样改善了患者的pCR率（19% vs. 7%），但长期生存数据仍有待进一步更新。KEYNOTE-585研究是首个报道生存随访数据的胃癌围手术期全球Ⅲ期临床试验，该研究设置两个主要终点，分别为pCR率和EFS；结果显示与单纯化疗相比，联合帕博利珠单抗显著提升pCR率（12.9% vs. 2%）；并在数值上延长了EFS（44.4个月 vs. 25.4个月），但无统计学意义；主要队列中两组的生存曲线也紧密交叉（HR 0.90）。该研究进一步夯实了与化疗时代相比，添加免疫检查点抑制剂可使pCR率提升约10%，但短期疗效pCR率的改善能否转化为长期生存仍有待进一步探索。此外包含抗血管生成药物的联合治疗方案也开始进入围手术期探索。Dragon-IV/Ahead-G208研究结果提示，阿帕替尼＋卡瑞利珠单抗＋SOX化疗方案组的pCR率为18.3%，而单纯化疗组为5%，EFS数据尚未成熟。另一项Ⅱ期研究NEOSUMMIT-01旨在比较围手术期PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗和单纯化疗的疗效。试验发现与单独化疗相比，围手术期特瑞普利单抗联合化疗显著提高了肿瘤退缩分级（TRG）0/1的患者比例（20.0% vs. 44.4%）和病理完全缓解率（7.4% vs. 22.2%）。

CheckMate-577研究是辅助免疫治疗在EC/GEJ癌领域取得的首个突破，结果表明纳武利尤单抗辅助治疗可切除的食管癌或胃食管交界部腺癌或鳞癌使患者的DFS显著延长（19.6个月 vs. 10.4个月；HR：0.73），复发或死亡风险降低33%。ATTRACTION-5研究首次探索了胃癌辅助治疗中联合纳武利尤单抗的疗效和安全性，结果提示：纳武利尤单抗联合组治疗完成率61.5%，低于单纯化疗组71.4%；纳武利尤单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的3年RFS率分别为68.4%和65.3%，3年OS率分别为81.5%和78%，虽然整体为阴性结果，但亚组分析显示对于TPS≥1%的胃癌患者，联合免疫联合获益显著，未来仍需要进一步探索获益人群。另一项探索胃癌辅助免疫治疗的Ⅱ期研究VESTIGE结果为阴性，对于围手术期化疗加手术后复发风险较高（N+或R1）的胃食管腺癌患者，与辅助化疗相比，辅助纳武利尤单抗/伊匹木单抗并不能提高RFS（12个月 vs. 23个月；HR：1.80），建议高风险患者在切除术后继续进行辅助化疗。

胃癌围手术期辅助免疫治疗的获益

综合以上研究结果，胃癌新辅助免疫治疗具有以下优势：第一，能缩小肿瘤病灶，术前增加免疫治疗使患者PCR均有明显改善；第二，确保手术不因治疗毒性受到影响，免疫治疗组和对照组切除率相同，但免疫治疗组毒性增加（KN585试验组3-4级AEs为11%)；第三，消除微转移灶，增强T细胞对肿瘤的反应，但可能只针对免疫热肿瘤。然而，令人遗憾的是，新辅助免疫治疗未能改善患者的总生存，目前的几项研究DFS/RFS均为阴性，pCR与EFS/OS的差异可能是由于器官特异性的免疫反应以及肿瘤进展过程中的免疫逃避造成的。胃癌辅助治疗能否改善患者的生存尚有争议，CheckMate-577研究DFS阳性，而ATTRACTION-5研究DFS为阴性结果。

术后辅助免疫治疗的风险

术后免疫辅助治疗给胃癌患者带来了一定的临床获益，但大多数患者会出现免疫相关不良事件（irAE）。免疫检查点抑制剂(ICIs)的毒副作用与化疗或其他生物制剂不同，大多数毒副作用由针对正常器官的过度免疫应答引起。这些毒副作用常导致治疗中止，并可能影响长期疗效。几乎各个器官系统均可发生ICI相关不良事件，临床需要严密监测并给与及时处理。一例MSI-H型ⅢA期胃癌术后患者，2疗程XELOX方案化疗后不耐受，2021年3月开始使用免疫治疗，4月出现皮肤瘙痒，6月因心肌酶显著升高，伴心电图ST-T改变、胸闷、气促，停用ICIs并给予激素治疗，2022年2月心肌酶逐渐降至正常后停用激素。另一例晚期胃癌患者，2019年3月开始使用免疫治疗，5月开始出现反复腹痛腹泻，结肠镜检查显示溃疡性结肠炎，停用ICI治疗，并给予泼尼松和英夫利西单抗治疗后溃疡逐渐好转。

胃癌围手术期免疫治疗尚未解决的问题

目前胃癌围手术期免疫治疗还有很多尚待解决问题，例如：辅助治疗阶段切除肿瘤后失去免疫治疗发挥作用的最佳环境？免疫治疗带来的短期和长期毒性与治疗获益如何平衡？生存获益尚不明确的情况下，是否选择围手术期免疫治疗？局部晚期胃癌的术后辅助免疫治疗不适合于全人群，仅对部分亚组有获益，免疫治疗的适应人群应该如何筛选？免疫治疗合理应用方式及时限如何考量：是选择单药还是联合？如何选择最佳联合策略？术后还用多久？新辅助试验研究终点如何选择：ICI治疗的免疫介导反应的病理特征包括免疫激活、肿瘤清除和组织修复的特征。主要病理反应（MPR）作为生存替代物的价值如何？回顾性研究提示影像学评估的反应与病理反应之间没有关系，提示CT用于评估新辅助免疫疗法总疗效的实用性有限，如何选择合理的免疫治疗疗效手段？这些都是胃癌围手术期免疫治疗将来需要进一步探索的方向，期待未来更多的研究数据能够给予解答。

小结

近年来，免疫治疗改变了晚期胃癌的治疗格局，研究者尝试将免疫治疗前移，开展一系列围绕局部进展期胃癌患者围手术期免疫联合治疗的探索性和确证性临床研究。已有研究结果显示：免疫治疗可提高患者的病理学缓解，但对长期生存获益仍不明确。目前临床工作中局部进展期胃癌患者围手术期免疫治疗应用广泛，然而其适应证、适用人群、治疗周期以及相关安全性管理，尚缺乏统一标准和规范，还有待于更多高质量的临床研究结果为我们提供更多的循证学证据。

专家简介

骆卉妍 教授

中山大学肿瘤防治中心 内科主任医师，博士生导师中山大学肿瘤防治中心 伦理委员会副主任委员美国加州大学圣地亚哥分校遗传医学部访问学者2019年 USCACA-AFCR Scholarship Award2021 “人民好医生 金山茶花计划”胃癌领域杰出贡献专家第六届“国之名医-优秀风范”中国抗癌协会胃癌专业委员会青委会     副主任委员广东省临床医学学会消化肿瘤综合治疗青委会 主任委员广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会 副主任委员广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会  副主任委员广东省临床医学学会食管肿瘤专委会  副主任委员在国内外期刊发表文章70余篇，并以第一/共一作者在《JAMA》、《Nature materials》、《Lancet Oncology》、《Science transnational medicine》、《Annual of oncology 》等重要杂志上发表SCI论文