错配修复缺陷见于高达15%的非转移性结肠癌[1,2]。目前，dMMR肿瘤的治疗方式与错配修复正常（pMMR）肿瘤的类似。DNA错配修复机制的缺陷可以通过免疫组织化学分析检测MMR蛋白表达的缺失，或使用聚合酶链反应测定微卫星不稳定性来识别。对于Ⅲ期 dMMR 结肠癌患者通常建议先接受手术治疗，随后接受包括氟尿嘧啶加奥沙利铂在内的辅助化疗[3-5]。

本研究针对18岁以上、未曾接受治疗的Ⅱ或Ⅲ期dMMR结肠癌患者，这些患者的病情被认为可手术切除且无远端转移。研究初期主要评估安全性，计划纳入30例Ⅰ至Ⅲ期dMMR结肠癌患者。2020年10月，研究方案进行了调整，增加了3年无病生存期作为次要终点，并通过放射学检查纳入了T3及以上、N+或具有其他高风险因素的Ⅲ期患者。评估基于美国癌症联合委员会（AJCC）第8版的TNM分期系统。本报告整合了NICHE-1研究中 dMMR群体（32例患者）和NICHE-2研究中的 dMMR群体（83例患者）的数据（见图1）。

在本项Ⅱ期、多中心、单组研究中，患者接受了两剂纳武利尤单抗，剂量为3 mg/kg，第一剂在第1天给药，第二剂在第15天给药，一剂伊匹木单抗在第1天以1 mg/kg的剂量给药。手术计划安排在研究入组后6周内在荷兰的六个参与中心之一进行。肿瘤缓解通过对在切除的肿瘤组织和区域淋巴中的残留肿瘤细胞进行评估确定。研究的主要目标是评估3年无病生存率（DFS），次要终点包括主要病理学缓解率（MPR）和病理完全反应（pCR）率，以全面评价治疗方案的潜力。

在2017年7月4日至2022年7月18日期间，研究共招募共115例未经治疗的局部晚期dMMR结肠癌患者。患者群体的中位年龄为60岁，女性占比较大，占58%（详见表1）。

表1. 患者的人口统计学和疾病特征

在这些患者中，根据影像学结果约67%的患者被分类为Ⅲ期疾病，64%的患者存在cT4肿瘤，表明肿瘤已深入侵犯周围组织。所有患者均完成至少两个周期的免疫治疗，并接受了手术，实现了100%的R0切除率，即手术切缘无肿瘤细胞残留。

在安全性方面，98%的患者按计划及时手术，仅有2%的患者因治疗相关的副作用（如肌炎）导致手术推迟。治疗效果显著，98%的患者出现病理缓解，其中95%达到主要病理缓解，68%为病理完全缓解。随访至26.2个月，未见疾病复发（见表2）。全外显子组测序揭示了肿瘤突变负荷与病理反应之间的复杂关系，但并未发现其与病理完全缓解有直接联系。此外，特定基因突变如BRAF V600E和RAS状态似乎与治疗反应有一定关联，为后续个性化治疗策略提供了有价值的线索。

表2. 疗效分析中患者的病理反应

NICHE-2是一项大型研究，专注于非转移性dMMR结肠癌患者，进行全面的瘤床和淋巴结病理评估。目前，Ⅲ期dMMR结肠癌患者通常接受由氟尿嘧啶加奥沙利铂组成的辅助化疗。尽管IDEA试验已将辅助治疗的持续时间从6个月缩短到3个月，以减少毒性，但对于T4或N2疾病患者，Ⅲ期dMMR肿瘤的3年复发风险依然较高，约为35%，其中大多数复发发生在治疗后的2年内。

该研究旨在纳入高风险疾病的患者，其中64%的入组患者患有cT4肿瘤。研究结果显示，不论肿瘤分期，患者群体中有较高比例的个体达到了主要病理缓解和病理完全缓解。此外，仅有3例患者接受了辅助化疗。尽管患者具有较高比例的高危肿瘤且未接受化疗，至今未见任何疾病复发。

在非转移性dMMR结肠癌的情况下，由于患者对新辅助化疗和新辅助免疫治疗的反应存在显著差异，因此进行随机对照试验比较这两种治疗方法在伦理上可能存在问题。这项研究通过限制治疗时间，在高比例的患者中实现了积极的反应，并保持了可控的安全性，有望改善dMMR肿瘤患者的治疗效果。

因此，新辅助治疗被认为是结直肠癌和许多其他肿瘤类型患者的标准治疗，但结肠癌的新辅助治疗通常仅用于需要诱导策略的患者。研究首次显示了新辅助化疗在结肠癌患者中的安全性和可行性，然而仅在7%的dMMR肿瘤中观察到对新辅助化疗的病理反应。新辅助免疫疗法已在多种肿瘤类型中进行了测试，新辅助治疗在黑色素瘤中优于辅助免疫治疗，且主要病理缓解或病理完全缓解与较低的疾病复发风险之间存在密切关联。

在转移性dMMR结直肠癌中，一线接受抗PD-1单药治疗以及接受抗PD-1和抗CTLA-4联合治疗的患者的缓解率分别为45%和70%。增加抗CTLA-4治疗可能提高dMMR肿瘤患者的疗效。研究表明，高比例的dMMR结直肠癌患者对新辅助抗PD-1单药治疗有显著的病理学反应。由于在治疗结束和手术之间的较长时间间隔，可能观察到更多的患者实现病理完全缓解。是否将病理学完全缓解作为新辅助治疗的主要目标，主要取决于治疗最终目的。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的Andrea Cercek博士指出，尽管新辅助免疫治疗在dMMR结肠癌中显示出显著的治疗效果，但目前尚不能将其作为早期dMMR结肠癌患者的标准治疗方案。在大多数Ⅱ期dMMR结肠癌病例中，单纯的手术切除已经足够达到治愈效果[6]。

Cercek博士还指出，dMMR结肠癌的分期工作充满挑战，肿瘤的微卫星不稳定性常常伴随着免疫细胞的浸润，可能导致淋巴结的假阳性肿大，给临床诊断和治疗决策带来了复杂性。免疫检查点阻断引起的3级或4级不良事件发生率为4%，但有11%的患者经历了长期的内分泌功能障碍。这些数据提示，临床医生在评估新辅助免疫治疗的临床应用时，必须考虑其潜在的长期影响。

与单独手术或辅助性免疫检查点阻断相比，新辅助免疫检查点阻断在淋巴结阳性疾病中的随机研究，将有助于更全面地权衡治疗的风险与益处。研究者面临两种试验选择：一种是以器官保留为目标，另一种是为了更精确地识别哪些患者能从新辅助免疫检查点阻断联合手术中获益。这些研究将为临床决策提供更加明确的指导。

Cercek博士的观点为临床医生提供了对新辅助免疫治疗在dMMR结肠癌中作用的新视角。尽管目前这种方法尚未成为标准治疗，但它在提高患者生存质量和扩大治疗选择方面显示出巨大潜力。随着研究的深入，我们期待新辅助免疫治疗能为dMMR结肠癌患者带来更多治疗希望。

1、Eikenboom EL, van der Werf-’t Lam A-S, Rodríguez-Girondo M, et al. Universal immunohistochemistry for Lynch syndrome: a systematic review and meta-analysis of 58,580 colorectal carcinomas. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20(3):e496-e507.2、Jenkins MA, Hayashi S, O’Shea A-M, et al. Pathology features in Bethesda guidelines predict colorectal cancer microsatellite instability: a population-based study. Gastroenterology 2007;133:48-56.3、Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003;349:247-257.4、Argilés G, Tabernero J, Labianca R, et al. Localised colon cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020;31:1291-1305.5、Baxter NN, Kennedy EB, Bergsland E, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol 2022;40:892-910.6、Cercek A. Neoadjuvant Treatment of Mismatch Repair–Deficient Colon Cancer — Clinically Meaningful? N Engl J Med 2024;390:2024-2025.