编者按：尽管目前胃食管腺癌有了多种综合治疗方法，但5年复发率仍然很高。因此，迫切需要制定更有效的围手术期策略，以减少远期复发。免疫治疗对胃食管腺癌的围手术期治疗是否有实际益处仍存在很大争议。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的胃肠肿瘤学专家Cindy M. Pabon、Jenny Li、Jaffer A. Ajani和Mariela B. Murphy等人在下文详细阐析了胃食管腺癌围手术期免疫治疗的关键进展。
要点
免疫疗法（IO）通常耐受性良好，并且在转移性胃食管（GE）腺癌中与化疗联合使用时显示出生存获益。
围手术期IO可改善患者的病理完全缓解（pCR）和肿瘤消退；然而，并非所有局限性GE腺癌的IO研究都达到了其主要终点，并且pCR（生存的替代标志物）并不总是与实际生存获益相关。
尽管GE腺癌采用多种综合治疗方法，但复发率仍然很高，需要进一步的围手术期策略以及对可能从IO中获益最多的亚组进行研究。
手术切除仍然是局限性GE腺癌患者治愈的金标准[1-4]。新辅助治疗增加了R0切除和淋巴结降期的可能性，这与生存率相关[5]。尽管目前对GE腺癌采用多种综合治疗方法，但5年复发率仍然很高[6]。因此，迫切需要制定更有效的围手术期策略，以减少远期复发。
DANTE、MATTERHORN、KEYNOTE-585和ATTRACTION-05试验显示，围手术期和/或辅助标准化疗加用IO治疗GE腺癌的结果喜忧参半。这些研究及其主要终点之间存在重要差异（表1）[7-10]。
表1. 胃食管腺癌的关键研究
在达到终点的两项研究（DANTE和MATTERHORN）中，基础化疗是FLOT，它优于KEYNOTE-585和ATTRACTION-05中使用的替代方案。值得注意的是，这些试验在将FLOT确立为标准治疗之前就已进行。这引发了一个问题，即DANTE和MATTERHORN的成功是否真的归因于增加的IO与化疗的协同作用呢？众所周知，化疗诱导的DNA损伤会增强抗原呈递，并使抗原呈递细胞向肿瘤微环境聚集[11-13]。FLOT中的紫杉烷在诱导产生免疫原性的肿瘤微环境方面是否优于5-FU和奥沙利铂，这一点仍需进一步的研究来阐明。
Jenny Li博士
另一个关键性的差异在于，在KEYNOTE-585和ATTRACTION-05研究中观察到更多具有典型预后不良的肿瘤组织学（即弥漫性）和晚期TNM分期的受试者。这表明，无论是否添加IO，这些组别的复发风险已经高于一般GE腺癌人群。因此，人们可能明白为什么这两项研究或许没有“为成功做好准备”以达到其终点。
尽管肿瘤大小和组织学亚型是离散的差异，对预后有影响，但这些特征可能不足以选择特定的治疗方法。这就提出了一个更大的问题，即我们如何通过肿瘤的免疫原性进一步对其进行特征描述，并识别出可能对IO反应最佳的患者。在DANTE这项阳性研究中，综合阳性评分（CPS）≥1和≥5的患者的患病率远低于转移性环境中报告的患病率（即CheckMate-649）[14]。最近的研究表明，与CPS相比，肿瘤相关抗原和新抗原可能是更可靠的IO反应指标[15]。DANTE研究中缓解率高但受试者的CPS明显较低则支持了这一观点。此外，与转移性疾病研究中观察到的CPS相比，DANTE的低CPS表明GE腺癌存在动态肿瘤微环境。TNM分期可能与肿瘤免疫原性的变化有关。因此，对DANTE、MATTERHORN、KEYNOTE-585和ATTRACTION-05研究中基于入组时TNM分期的亚组分析进行回顾，以观察应答者与未应答者之间存在的模式，将具有指导意义。此外，如果可以在这些研究中对新抗原或肿瘤相关抗原的表达进行进一步研究，这将使我们能够潜在地识别肿瘤微环境中的差异，这些差异可能与对IO的反应相关，并可作为有效的疗效预测生物标志物。
Jaffer A.Ajani博士
在组织学亚型方面，先前已有报道，弥漫性GE腺癌的化疗敏感性低于肠道表型[16]。那么肿瘤的黏附特性或深度是否也有助于免疫原性呢？2021年，Mashukov及其同事研究了一系列胃癌病例的肿瘤微环境，发现肠型胃癌在CD8细胞和巨噬细胞中的富集程度更高，而弥漫型胃癌的CD8淋巴细胞很少，但CD68巨噬细胞丰富。此外，他们在肠型胃癌中发现了较高的CD163细胞，与PD-L1表达相关，这表明组织学亚型具有不同的免疫逃逸机制[17]。因此，在这些GE试验中，对弥漫性胃癌与肠型胃癌的结局进行亚组分析是不够的。需要更多的研究来了解这些不同组织学亚型中肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、免疫逃逸、细胞表面标志物表达和自然杀伤细胞活性之间的相互作用[18]，在做这些工作的过程中，人们还可以深入了解其他基于免疫的策略是否在某些群体中更有效。
Mariela B.Murphy博士
悬而未决的问题和未来研究方向
最终，DANTE、MATTERHORN、KEYNOTE-585和ATTRACTION-05研究的不同结果让我们不禁怀疑，IO对GE癌症的围手术期治疗是否有实际益处。也许一些研究的成功归因于其他因素，例如使用的化疗药物、低分期或更有利的组织学表现。从历史上看，ypTNM分期和组织病理学消退已被接受为新辅助试验中长期获益的短期终点和预测指标[19]。然而，KEYNOTE-585表明，尽管pCR可以实现统计学上的显著改善，但这并不总是转化为无事件生存期或总生存期的改善。pCR是否更能表明化疗敏感性，而不应作为生存获益的替代标志物是另一个有争议的领域。
也许我们不应该仅仅从pCR中认为DANTE或MATTERHORN研究是阳性的，而是应该等待进一步的生存数据。使这些研究的解释更加复杂的是替代终点的变化。例如，在DANTE中，pCR和肿瘤消退分级都被考虑为组织病理学消退的终点。从历史上看，试验在评估反应时通常没有采用Becker分类，这使得很难将这些发现与其他研究的结果直接进行比较[20,21]。
然而，生存数据的评估方式是一致的。随着时间的流逝，我们将能够观察这些研究的最终结果，并最终评估组织病理学缓解是否真正与无病生存期或总生存期获益相关。在如GE腺癌这类复发率高的恶性肿瘤中这一点尤为重要。
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