编者按：对于因新辅助治疗FOLFIRINOX（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）而产生毒性的胰腺导管腺癌（PDAC）患者，选择后续辅助治疗是日常肿瘤学实践中经常遇到的一个重要临床问题。美国俄亥俄州立大学综合癌症中心的助理教授Shafia Rahman在下文详细解析了胰腺癌新辅助治疗后出现不同毒性反应的治疗策略。
Shafia Rahman教授
PDAC是美国癌症相关死亡的第三大原因，尽管仅占男性和女性新诊断肿瘤病例的3%。据估计，到2040年，它将成为美国癌症相关死亡的第二大原因。手术切除提供了潜在治愈的机会;然而，只有约15%~20%的患者在诊断时符合手术切除的条件。根据肿瘤与邻近血管之间的接触程度以及诊断时是否存在转移，PDAC可分为可切除、临界可切除、局部晚期或转移性，推动了胰腺癌的预后和管理。
不同胰腺癌患者的新辅助治疗策略
局部PDAC患者通过手术切除原发肿瘤和全身化疗相结合可获得最佳结果，与单独使用任何一种治疗相比，显著延长了患者的总生存期。对于可切除的PDAC，前期切除术和辅助化疗的组合仍然是标准治疗。辅助化疗方案已从5-氟尿嘧啶或吉西他滨单药治疗发展到吉西他滨加卡培他滨或改良FOLFIRINOX的联合治疗。新辅助治疗对可切除PDAC的作用目前存在争议，但已引起大量研究兴趣。新辅助化疗解决了控制早期全身性扩散和隐匿性转移性疾病的主要临床挑战;可以在显微镜下实现肿瘤无细胞（R0）切除切缘以及避免对疾病快速进展的患者进行不必要的手术。关于新辅助治疗的重大担忧包括由于局部或全身疾病进展而失去切除的治疗窗口，以及由于药物毒性导致围手术期发病率和死亡率增加。
建议对临界和局部晚期PDAC进行新辅助化疗，目的是提高总生存率和提高切除率。化疗可能是提高临界可切除和局部晚期胰腺癌患者生存率的最关键非手术因素。大多数临界可切除和局部晚期PDAC患者在切除前接受4至6个月的诱导化疗，其余剂量在辅助治疗中给药，以完成总共6个月的围手术期化疗。然而，并非所有接受切除术的患者都能在12周内重新开始化疗，通常是由于术后并发症、化疗不耐受和偶尔的疾病进展。
在NEOLAP-AIO-PAK-0113试验中，比较了围手术期治疗对局部晚期PDAC的疗效，序贯FOLFIRINOX组中69%的患者在切除后开始辅助化疗，62%的患者能够完成化疗。在SWOG-S1505中，评估了围手术期化疗对可切除PDAC的疗效，在FOLFIRINOX组中，78%开始辅助化疗，68%完成了所有治疗。美国NCCN指南建议，接受新辅助化疗后切除的患者可能适合接受额外化疗。然而，缺乏支持额外治疗的随机数据。
对于因新辅助FOLFIRINOX而产生毒性的PDAC患者，选择后续辅助治疗是日常肿瘤学实践中经常遇到的重要临床问题。没有放之而皆准的标准，辅助化疗的选择需要考虑几个因素，包括患者的整体健康状况、体能状态、对新辅助治疗的反应以及经历的特定毒性。
根据FOLFIRINOX毒性定制辅助治疗
对于出现与FOLFIRINOX新辅助治疗相关不良反应的患者，切除术后剩余的辅助化疗将根据具体毒性进行调整。与FOLFIRINOX相关的最常见3级毒性包括骨髓抑制、腹泻、恶心/呕吐、周围神经病变和体重减轻。
如果患者在切除术前出现胃肠道副作用，可以在辅助治疗中停用伊立替康，剩余剂量可给予FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）。在Ⅱ期Alliance-A021501试验中，64%的患者至少发生1次与FOLFIRINOX相关的3级事件，并且将FOLFOX作为辅助治疗给予接受胰腺切除术的患者。对于有血液学毒性的患者，可能需要调整剂量或支持性治疗措施（如生长因子）。
在疲劳、食欲不振和血小板减少症等情况下也可以进行剂量调整。如果患者出现严重的神经病变，可能首选避免使用奥沙利铂。最近，我们遇到了亚叶酸短缺的情况;在这些情况下，可以采用较低剂量的亚叶酸策略（因为较低剂量可能与较高剂量一样有效）或不给予亚叶酸。此外，卡培他滨可用作替代药物，特别是如果患者不能耐受三联或双联。
替代化疗方案
如果患者出现与FOLFIRINOX相关的几种3级不良反应，并且有病理证实的淋巴结阳性疾病，则可以在辅助治疗中给予吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇的替代化疗方案。在一项回顾性研究中，一项亚组分析评估了辅助治疗对接受新辅助FOLFIRINOX的患者的益处，亚组分析显示，在经病理证实的淋巴结阳性患者中，辅助治疗与生存率提高相关（26个月vs. 13个月）。这种益处在基于5-氟尿嘧啶和基于吉西他滨的辅助治疗中都可见，大多数患者（58.6%）在辅助治疗中接受了基于吉西他滨的化疗。由于吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇的疗效和与FOLFIRINOX相比具有不同的毒性特征，临床也可以考虑吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇。
除了交替化疗方案外，用于常规临床使用的优化液体活检可以通过根据微小残留病灶定制术后治疗来增强未来局限性胰腺癌的管理策略。然而，由于该检测方法的敏感性，使用循环肿瘤DNA检测切除的PDAC中的微小残留病灶仍处于早期阶段，尚不能指导治疗决策。如果可以的话，参加临床试验可能是一种替代方法。每个病例都应在多学科团队环境中进行讨论，以制定最佳治疗计划。尽管如此，PDAC在分子水平上存在显著的异质性，利用和整合对PDAC生物学的理解将有助于在不久的将来开发PDAC的创新治疗策略。