胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，其发病率持续上升，预后极差，5年总生存率低于10%。多数患者确诊时已处于晚期阶段，目前标准治疗效果有限，中位总生存期不足一年，亟需更有效的治疗策略。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在其他实体瘤中疗效显著，但胰腺癌普遍对其耐药，这主要归因于其独特的"免疫冷肿瘤"特征，包括低肿瘤突变负荷、高度免疫抑制的肿瘤微环境等。目前免疫治疗仅适用于少数特殊亚型患者。
PD-L1表达是ICIs的预测性生物标志物之一，有报道显示，71%的胰腺癌存在PD-L1表达，但其在错配修复正常（pMMR）胰腺癌中的预测价值尚不明确。本期《岂有此“例”》栏目报道一例pMMR型PD-L1高表达（联合阳性评分[CPS]为30分）的局部晚期胰腺癌（LAPC）患者，采用创新的BRICS多模式治疗方案，实现影像学与血清学完全缓解（CR），且缓解状态持续维持。
BRICS方案整合了补充双歧杆菌、低分割放疗、PD-1抑制剂、低剂量化疗及立体定向治疗。既往研究表明该方案在逆转免疫耐药方面可能具有良好潜力。本案例突显了多模式联合治疗特殊亚型胰腺癌的临床意义，为开发新的治疗策略提供了重要参考。
病例再现
1.患者信息
基本信息：患者，女性，65岁，因持续一个月的上腹部疼痛（放射至背部）就诊。其家族史和既往病史无特殊。体格检查发现上腹部轻度压痛，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为2分。疼痛强度采用0~10分数字评分量表（NRS）评为4分。实验室检查显示肿瘤标志物显著升高：癌胚抗原（CEA）为100 ng/mL，糖类抗原19-9（CA19-9）为62228.8 ku/L（图1A、B）。增强腹部CT扫描显示胰腺多发肿块病变，提示胰腺恶性肿瘤，并侵犯脾动脉、脾静脉和脾脏，伴腹膜后淋巴结转移（图2A），疾病分期为cT4N1M0，Ⅲ期。活检最终确诊为胰腺导管腺癌（PDAC）。
图1.（A、B）使用GraphPad Prism软件（版本10）生成的血清肿瘤标志物水平随时间的变化。（C-H）胰腺病变的组织病理学和免疫组织化学（IHC）表征。（C）苏木精-伊红（H&E）染色显示肿瘤形态。（D）PD-L1表达的免疫组化染色显示CPS为30。（E-H）DNA错配修复（MMR）蛋白的代表性IHC染色，显示MLH1（E）、MSH2（F）、MSH6（G）和PMS2（H）的核表达完整，符合pMMR状态。所有显微照片均以20倍原始放大倍率采集；比例尺=100 μm（在每个面板的左下角标示）。（I）肿瘤总体积（GTV）勾画示意图。红色轮廓标示原发性GTV，黄色箭头指示未照射的转移病灶。
图2. 治疗干预及影像变化的时间线。
免疫组化（IHC）显示pMMR，其特征是MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白表达完整。值得注意的是，PD-L1检测（22C3抗体）显示CPS高达30（图1C-H），表明尽管MMR状态正常，但肿瘤微环境可能具有免疫反应性——这在胰腺癌中是一种罕见的分子表型。
2.治疗经过
治疗方案设计：鉴于患者拒绝手术及标准化疗，结合既往类似分子特征病例取得长期缓解的报道，团队制定了以激活抗肿瘤免疫为目标的多模式治疗方案。首先采用立体定向放射治疗（SBRT），靶向原发性胰腺病灶，分三次照射，总剂量为24 Gy，以促进免疫原性细胞调亡。为安全起见，放射治疗靶区仅限于胰尾和脾门，并选择性地避开了位于胰体部的部分病灶（图1I）。SBRT结束后5天，开始全身治疗，共6个21天周期，包括特瑞普利单抗（240 mg，每3周一次）、白蛋白结合型紫杉醇（第1天200 mg，因出现2级中性粒细胞减少症，从第3周期开始减量至100 mg）和安罗替尼（12 mg，第1~14天）。此外，在整个治疗过程中，患者均口服双歧杆菌三联活性片，以调节肠道菌群（表1）。
表1. 诊断和治疗时间线
治疗效果：治疗耐受性良好，仅观察到可控的2级中性粒细胞减少症。两个疗程后，CA19-9和CEA水平显著下降，分别降至924.3 ku/L和5.56 ng/mL，影像学检查显示肿瘤明显缩小。疼痛评分从基线4分降至0分（表明疼痛程度由中度转为无痛）。2025年3月完成六个疗程后，肿瘤标志物恢复正常（CA19-9：31.4 ku/L，CEA：2.67 ng/mL），随访CT扫描证实达到CR（RECIST 1.1）（图2B、C）。截至2025年8月18日，患者仍处于CR状态，ECOG评分为0分，肿瘤标志物和影像学检查结果稳定（图1A、B，图2D）。
3.重要发现
本病例为pMMR型胰腺癌的治疗提供了重要的见解，表明pMMR可以与PD-L1高表达状态并存。这种生物标志物谱有助于合理选择协同的多模式治疗策略。传统观点认为pMMR肿瘤对ICIs反应不佳，但本例患者取得CR，表明PD-L1 CPS可能作为独立于MMR状态的疗效预测标志。本病例强烈提示应常规评估所有胰腺癌患者的PD-L1表达状态，因为即使在pMMR亚群中，PD-L1高表达的患者仍可能从免疫治疗中获益。
随着精准肿瘤学不断革新癌症治疗模式，识别错配修复缺陷（d-MMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H）已成为预测各种实体瘤对ICIs治疗反应的关键。然而，仅依赖MSI-H/d-MMR状态来指导免疫治疗决策——尤其是在胰腺癌和其他指南推荐的肿瘤类型中——可能存在显著局限性。如表2所示，胰腺癌的MSI-H/d-MMR发生率极低（<5%），而CPS阳性率（CPS≥1）范围很广，从13.5%到71%不等。这种差异表明，如果仅基于MSI-H/d-MMR状态进行选择，则相当一部分PD-L1阳性肿瘤患者可能无法从ICI治疗中获益。
本病例的成功并非源于单一治疗药物，而是五种不同治疗方式的协同作用。综合来看，这种多模式方法依次启动免疫反应（指SBRT为后续的PD-1抑制剂治疗构建一个强效的免疫许可微环境）、增强抗原性（化疗）、恢复肿瘤微环境（抗血管生成药物）和增强T细胞活性（PD-1抑制剂），从而形成一个连贯的抗肿瘤免疫反应链。
表2. 指南推荐的检测MMR/MSI的肿瘤类型中，MSI-H/d-MMR和PD-L1（CPS）的患病率
本病例报告首次报道了一例pMMR/高CPS亚型LAPC患者，该患者通过非手术治疗获得了CR。研究证实，这名初治的pMMR/高CPS LAPC患者在接受包含SBRT、白蛋白结合型紫杉醇、安罗替尼、特瑞普利单抗和三联双歧杆菌片剂的新型方案治疗后，获得了持续的CR。这一发现表明，在精准医疗的背景下，不应将pMMR胰腺癌自动归类为不适合免疫治疗的“免疫冷肿瘤”。相反，全面的分子分型（包括PD-L1评估）以及针对肿瘤微环境量身定制的协同多模式治疗策略，可能为这种极具挑战性的疾病开辟新的治疗途径。