研究设计

ARISTOTLE是一项在英国75家经筛选的直肠癌治疗中心开展的多中心、开放标签、平行分组、Ⅲ期随机对照试验。入组患者需≥18岁，经MRI确诊为局部晚期直肠癌，肿瘤侵犯或已侵犯切缘，且无远处转移。研究分层因素包含放疗中心、直肠系膜筋膜受累状态及可疑隐匿转移情况。

所有入组患者按1:1比例随机分为两组。标准治疗组：接受术前同步放化疗，放疗总剂量45 Gy，分25次每日照射，同步予口服卡培他滨900 mg/m2，工作日每日两次。伊立替康组：在同等放疗方案基础上，同步予口服卡培他滨650 mg/m2（工作日每日两次）联合静脉伊立替康60 mg/m2治疗，于放疗第1~4周每周给药1次。

研究主要终点为无病生存期（DFS）；次要生存预后终点包括总生存期（OS）、肿瘤特异性生存期（DSS）、局部区域复发时间及远处转移时间。病理学次要结局涵盖环周切缘状态、病理完全缓解（pCR）率等核心指标。其余次要终点包括患者健康相关生活质量与功能结局、治疗相关不良事件的发生频次及严重程度，以及试验治疗方案的依从性。

研究结果

2011年10月25日~2018年7月5日，研究共随机入组589例局部晚期直肠癌患者，经筛选排除不符合标准的病例后，最终564例患者纳入改良意向性治疗分析，其中标准治疗组284例、伊立替康组280例。入组人群基线特征：男性370例（66%）、女性194例（34%），中位年龄61岁（四分位间距54~68岁）。两组患者肿瘤分期基线均衡可比，标准治疗组与伊立替康组mrT3期肿瘤占比分别为79%（223例）、76%（212例），mrT4期肿瘤占比分别为15%（44例）、16%（45例）。

伊立替康联合标准治疗并未改善局部晚期直肠癌患者DFS

DFS：截至2024年10月17日，中位随访时间为78个月（95%CI：75~86）。伊立替康组共111例（40%）患者报告无病生存事件，标准治疗组为118例（42%）。伊立替康组36个月DFS率为68%（95%CI：63~73），标准治疗组为67%（95%CI：61~72）（图1）。统计学分析提示，与标准治疗相比，联合伊立替康并未显著改善患者DFS（分层HR=0.91，95%CI：0.68~1.23；P=0.54）。

图1. 接受治疗患者的DFS

DFS亚组分析结局：亚组探索性分析提示，可自主活动患者（HR=0.59，95%CI：0.36~0.99）及携带造口患者（HR=0.45，95%CI：0.23~0.85）或可从伊立替康联合治疗中获益，其余所有预设亚组均未观察到显著的治疗效应异质性（所有交互P＞0.05，图2）。

图2. DFS的亚组分析

伊立替康组与标准治疗组远处转移率、OS、DSS、pCR率均无显著差异

肿瘤复发转移结局：两组局部复发发生率均处于较低水平，其中伊立替康组局部复发16例（6%），标准治疗组19例（7%）。远处转移方面，伊立替康组280例患者中81例（29%）发生远处转移，标准治疗组284例患者中91例（32%）发生远处转移。经模型校正后，伊立替康组与标准治疗组36个月远处转移累积发生率分别为27.7%（95%CI：22.5~33.0）与25.3%（95%CI：20.6~29.9），亚分布风险比为0.90（95%CI：0.67~1.20，P=0.47），组间差异无统计学意义。

OS与DSS：伊立替康组共发生88例死亡事件（31%），标准治疗组共92例死亡事件（32%）。两组患者的主要死亡原因均为直肠癌，其中伊立替康组67%（59例）、标准治疗组73%（67例）患者死于原发病。生存数据方面，伊立替康组36个月OS率为88%（95%CI：84~91），标准治疗组为83%（95%CI：78~87）。统计学分析表明，两组OS无显著差异（分层HR=0.97，95%CI：0.69~1.37，P=0.86，图3）；DSS亦未见组间统计学差异（校正亚分布HR=0.89，95%CI：0.62~1.26，P=0.50）。

图3. 接受治疗患者的OS

肿瘤缓解情况：伊立替康组pCR（ypT0N0）率为19%（46/238），标准治疗组为17%（42/243），组间差异无统计学意义（P=0.56）。为进一步评估总体缓解情况，开展了一项事后敏感性分析，将临床完全缓解患者归类为缓解人群，而将放疗结束后10周内死亡、未行手术或因疾病进展未能完成根治性切除的患者归类为无缓解人群。分析结果显示，伊立替康组综合完全缓解率为21%（54/259），标准治疗组为21%（59/276），两组仍无统计学差异（P=0.88）。预设的亚组分析表明，除年龄因素外（交互P=0.023），其余各亚组中均未观察到伊立替康治疗对pCR存在异质性疗效。

安全性

伊立替康组3~5级不良事件发生率显著高于标准治疗组（78% vs. 52%；P<0.0001）。伊立替康组实验室指标异常更为常见（69% vs. 37%），主要表现为淋巴细胞计数降低（66% vs. 35%）、中性粒细胞计数降低（10% vs. 1%）及白细胞计数降低（9% vs. 2%）。伊立替康组3~5级胃肠道不良事件发生率亦更高（21% vs. 12%），尤以腹泻（14% vs. 4%）和腹痛（5% vs. <1%）为著。共报告5例治疗相关5级不良事件（致死性）：伊立替康组3例，标准治疗组2例。伊立替康组发生3~5级不良事件的校正后亚分布HR为2.27（95% CI：1.83~2.80；P<0.0001），证实其风险显著高于标准治疗组。

两组术后并发症发生率相近：伊立替康组术后任意并发症发生率为39%，标准治疗组为37%；出院后再入院率（14% vs. 14%）及术后30天内二次手术率（11% vs. 11%）均无显著差异。

研究结论

对于经MRI评估的高危局部晚期直肠癌人群，在卡培他滨同步放疗标准方案基础上联用伊立替康无法改善患者远期预后，临床不推荐该联合方案用于局部晚期直肠癌新辅助治疗。期待后续随机对照研究借助生物标志物实现患者精准分层，有效预判临床完全缓解、局部及远处无病生存风险，指导个体化新辅助策略或根治性非手术治疗方案的制定。

讨论

现有证据显示，ARISTOTLE是迄今全球规模最大、且唯一在高收入国家开展的伊立替康联合卡培他滨Ⅲ期临床试验。相比之下，中国开展的CinClare研究纳入360例直肠癌患者，通过UGT1A1基因型筛选人群，探究卡培他滨同步放化疗基础上加用伊立替康的疗效。该研究结果显示，患者pCR率由15%提升至30%（RR=1.96，95%CI：1.30~2.97；P<0.001）；但其长期随访显示，DFS（HR=0.71，P=0.10）与OS（HR=0.73，P=0.17）的改善均无统计学意义，据此提出的“伊立替康作为可选方案”尚需斟酌。

尽管CinClare对照组5年DFS率达71%，略高于ARISTOTLE的3年67%，但直接比较受限：CinClare未报告MRI定义的脉管侵犯、盆腔侧壁淋巴结等高危基线特征。但将ARISTOTLE基线高危指标与两项指导临床的全程新辅助治疗核心试验（RAPIDO、PRODIGE-23）匹配后可见，高危特征高度重合，包括环周切缘受累、T4分期、淋巴结阳性、盆腔侧壁淋巴结转移、脉管侵犯；三项研究对照组3年DFS率也相近：ARISTOTLE为67%、PRODIGE-23为69%、RAPIDO为70%，证实了本研究人群的代表性。

在耐受性方面，CinClare依据UGT1A1基因型调整伊立替康给药剂量以降低相关毒性，该方案未在ARISTOTLE中采用，中、欧人群UGT1A1多态性差异显著，可能导致毒性谱偏移。两项研究均未依据DPYD状态指导卡培他滨用药。伊立替康在新辅助治疗中的价值至今仍存争议：尽管PRODIGE-23确立了诱导化疗中伊立替康的地位，但其缺乏FOLFOX对照，目前多项试验正在探索不含伊立替康的方案。结合全程新辅助治疗框架，ARISTOTLE的结果不支持在卡培他滨同步放化疗中同步联用伊立替康，即便后续序贯双药/三药新辅助化疗。一项正在开展的Ⅲ期随机对照试验JANUS/NRG GI010（试验编号NCT05610163）对比放化疗后巩固化疗采用FOLFOX与mFOLFIRINOX方案，预计2～3年内公布结果，有望为TNT方案优化提供进一步证据。

参考文献：Sebag-Montefiore D, Adams R, Gollins S, et al.ARISTOTLE Trial Management Group and Investigators. Addition of irinotecan to chemoradiotherapy as preoperative treatment for locally advanced rectal cancer (ARISTOTLE): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2026 Aug;27(8):1004-1019.

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