研究设计

NRG-GI004/SWOG-S1610（COMMIT）是一项前瞻性、Ⅲ期、开放标签试验，采用三臂设计，将dMMR/MSI-H型mCRC患者按1:1:1的比例随机分配至以下三组：FFX/贝伐珠单抗组（FFX/bev，奥沙利铂85 mg/m2 IV+亚叶酸钙400 mg/m2 IV+贝伐珠单抗5 mg/kg IV+5-氟尿嘧啶400 mg/m2 IV，继以5-氟尿嘧啶2400 mg/m2 IV，持续46小时，每2周一次）；阿替利珠单抗（atezo）单药治疗（840 mg静脉注射，每2周一次）；以及FFX/bev/atezo联合治疗。由于KEYNOTE 177的结果，FFX/bev组在纳入20例患者后关闭。研究继续以atezo单药对比FFX/bev/atezo进行。患者按BRAF V600E状态（突变 vs. 野生型/未知）、转移部位（单纯肝转移 vs. 肝外转移）和既往结直肠癌辅助化疗（是 vs. 否）进行分层。主要终点为意向治疗人群的无进展生存期（PFS）。

研究结果

2017年11月~2025年3月，共102例患者入组，分为三个组：FFX/bev组：n=20，atezo组：n=41，FFX/bev/atezo组：n=41。两组的中位随访时间为46个月；患者中位年龄为63.3岁；47.6%为女性；23.2%携带BRAF V600E突变。

与单药组相比，三联疗法显著改善PFS，疾病进展或死亡风险降低58%

FFX/bev/atezo相较atezo单药显著改善PFS（HR=0.42[95%CI：0.22~0.80]，P=0.0068），提示疾病进展或死亡风险下降58%（图1）。联合组12个月、24个月PFS率依次为66.7%、53.7%，atezo单药组对应数值为35.1%、31.6%，证实联合治疗的生存获益具备持续性。联合治疗组中位PFS达24.5个月（95%CI：10.1~NE），单药组中位PFS仅5.3个月（95%CI：2.2~18.2）。

本研究进一步开展逆概率治疗加权（IPTW）敏感性分析，规避组间预后基线不均衡带来的混杂偏倚。校正协变量包括分类变量：BRAF V600E突变状态、是否仅存在肝脏转移、既往是否接受辅助化疗、ECOG 体力状态（0分 vs. 1/2分）、原发肿瘤部位（左半结肠 vs. 右半结肠）、种族（黑人 vs. 其他人种）、性别；以及连续变量：年龄、基线靶病灶最长径总和、基线癌胚抗原（CEA）对数值。加权校正后的分析结论与原始研究结果保持一致。

图1. COMMIT研究患者的PFS

与单药组相比，三联疗法有效提升ORR和DCR，但OS无显著差异

客观缓解率（ORR）：共有73例患者可评估疗效（FFX/bev/atezo，n=36；atezo单药组，n=37）。FFX/bev/atezo组（n=31）的ORR为86.1%，其中完全缓解（CR）率为36.1%（n=13），部分缓解（PR）率为50.0%（n=18）；而atezo单药组的ORR为46.0%（n=17），其中CR为18.9%（n=7），PR为27.0%（n=10）。两组疾病进展（PD）占比分别为2.8%（1例）、32.4%（12例），疾病稳定（SD）占比依次为11.1%（4例）、21.6%（8例）（图2）。

图2. COMMIT研究中患者的肿瘤缓解特征。图A、B为两组肿瘤大小随时间变化瀑布图，图C、D对应肿瘤动态变化蜘蛛图

疾病控制率（DCR）：FFX/bev/atezo组的12个月DCR更高（64.7% vs. 32.4%，P=0.009）。缓解持续时间和SD持续时间无差异。

总生存期（OS）：两组间OS无显著差异（HR=1.04[95%CI：0.47~2.28]；P=0.90），FFX/bev/atezo组24个月OS率为67%，atezo单药组也为67%。

后续治疗：FFX/bev/atezo组50%的患者和atezo单药组70%的患者接受了后续抗癌治疗，免疫治疗使用率相似，分别为42%和35%。

安全性

FFX/bev/atezo组中位治疗持续时间为11个月（范围0.1~28），atezo单药组为5个月（范围0~26）。两组不良事件谱（不论分级及归因）显示，联合组毒性发生频率更高且程度更重（表1）。任意归因的3~5级不良事件发生率分别为82.9% vs. 43.9%。联合组最常见的3~4级毒性发生率更高：中性粒细胞减少（26.8% vs. 0.0%）、高血压（19.5% vs. 2.4%）和败血症（9.7% vs. 0.0%）。此外，联合组有1例4级结肠穿孔和1例4级食管炎。免疫相关不良事件在两组中均罕见。

表1. 选定的临床相关不良事件报告

PFS亚组分析：三联疗法在基线疾病负荷更高的患者中获益更显著

探索性亚组分析显示，FFX/bev/atezo的获益趋势在基线疾病负荷更高的患者中更显著，包括基线肿瘤体积较大者（HR=0.37[95%CI：0.16~0.86]；交互作用P=0.45）和基线CEA水平升高者（HR=0.43[95%CI：0.20~0.90]；交互作用P=0.47）。在60岁及以上患者（HR=0.40[95%CI：0.18~0.88]；交互作用P=0.49）和有既往辅助治疗史的患者（HR=0.28[95%CI：0.06~1.33]；交互作用P=0.38）中也观察到较低的HR。经Bonferroni多重性校正后，各亚组治疗效应均无统计学意义（图3）。

图3. COMMIT研究PFS亚组森林图

研究结论

本研究结果证实，对于dMMR/MSI-H型mCRC的一线治疗，FFX/bev/atezo方案相较于atezo单药组可显著改善患者PFS，且未产生新的安全性风险。虽然各预设亚组分析未观察到统计学差异化获益，但探索性分析结果显示，联合方案在多个临床高危亚组中呈现疗效获益趋势，且疾病进展率仅为2.8%，处于较低水平。后续将通过肿瘤组织及循环肿瘤DNA（ctDNA）的相关性分析，进一步精准筛选无法从PD-1/PD-L1单药治疗中充分获益、亟须升级强化治疗的dMMR/MSI-H型CRC亚群。

讨论

在这项随机临床试验中，FFX/bev/atezo作为dMMR mCRC的一线治疗相较atezo单药显著改善了PFS（HR=0.42，P=0.0068）。联合组2年PFS为54%，atezo组为32%。三联方案抗肿瘤影像学应答活性更优，ORR达86%、CR率为36%，而单药组ORR、CR率分别为46%、19%。尤为关键的是，治疗后最佳疗效判定为PD的患者占比由单药组32.4%大幅降至三联组2.8%。COMMIT是首项于初治dMMR mCRC人群中，评估化疗联合抗血管内皮生长因子（VEGF）药物+抗PD-L1免疫治疗模式的随机对照研究，其结果支持FFX/bev/atezo三联方案可作为该人群潜在一线治疗方案。

探索性亚组分析提示，在肿瘤负荷较高、老年人群、右半结肠原发肿瘤、BRAF V600E突变、既往接受辅助化疗的亚组中，三联方案均呈现疗效获益趋势；上述人群普遍具备肿瘤侵袭性更强、更易发生免疫单药耐药的临床特征。由于该部分分析样本量有限且仅为探索性研究，相关结论需审慎解读，仍有待大样本、预设分层的前瞻性临床试验加以验证。

两组免疫相关不良反应发生率均较低，且组间无明显差异。三联组3~4级不良事件发生率更高，主要包括中性粒细胞减少、高血压及败血症，上述不良反应类型与FFX/bev方案已知安全谱相符，且均可临床管控。综合安全性数据来看，经个体化筛选适宜患者后，应用FFX/bev/atezo三联方案具备临床可行性。

参考文献：Rocha Lima CMSP, Yothers G, et al. COMMIT: A Randomized Study of mFOLFOX6/Bevacizumab/Atezolizumab or Atezolizumab Alone as First-Line Treatment of Deficient DNA Mismatch Repair Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2026 Jul 29:JCO2503052.

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