中国大样本队列：早发性结直肠癌dMMR风险高近一倍，提示年轻患者也应常规开展MMR检测

26-08-11 肿瘤瞭望消化时讯

编者按：早发性结直肠癌（EOCRC）指确诊年龄小于50岁的结直肠癌，其发病率在全球范围内呈上升趋势，我国亦呈现相同的流行特征，但该人群分子特征尚不明确。基于此，四川大学华西医院开展了一项大型单中心回顾性队列研究，分析中国EOCRC患者的临床病理特征和错配修复机制。研究显示，与晚发性结直肠癌（LOCRC）相比，EOCRC具有更具侵袭性的临床病理特征，且错配修复缺陷（dMMR）的发生率显著更高。研究支持对年轻结直肠癌患者进行常规错配修复检测，同时为基于分子分型的中国人群特异性风险分层与个体化诊疗管理提供了循证依据。该研究成果于近期发表于International Journal of Cancer杂志。本文旨在梳理该研究核心结论，为临床医师开展青年结直肠癌筛查、分子检测及个体化诊疗提供参考。

研究设计

本研究回顾性纳入2008年11月~2023年6月于华西医院确诊的23 414例结直肠肿瘤病例，其中4159例结直肠癌患者完成MLH1、PMS2、MSH2、MSH6四项错配修复蛋白免疫组化检测，被纳入主分析队列。研究旨在对比EOCRC与LOCRC的临床病理特征及错配修复表达状态，并依据肿瘤家族史开展分层分析；采用多因素Logistic回归模型，探究EOCRC与dMMR的独立相关性。确诊年龄＜50岁为EOCRC，确诊年龄≥50岁为LOCRC。

研究结果

在纳入的4159例完成完整MMR检测的队列中，EOCRC组1342例，LOCRC组2817例。EOCRC组平均确诊年龄为41.53±6.92岁，LOCRC组为64.50±9.89岁（P<0.001）。两组均以男性居多，但EOCRC组女性占比显著更高（47.65% vs. 37.81%，P<0.001）；BMI分层分布差异显著，超重及肥胖比例在LOCRC组更为常见（P<0.001）；两组肿瘤解剖部位分布未见统计学差异；此外，EOCRC组病历中记载有结直肠癌家族史的比例亦显著高于LOCRC组（6.78% vs. 4.51%，P<0.001）。

EOCRC组病理特征整体劣于LOCRC组

与LOCRC组相比，EOCRC组的病理特征较差（表1）。虽然腺癌腺癌虽仍为两组主流组织学亚型，但EOCRC组黏液腺癌和印戒细胞癌显著更常见（P<0.001）。EOCRC组中低分化肿瘤（G3：28.46% vs. 21.15%，P<0.001）、T4期肿瘤（17.92% vs. 13.06%，P<0.001）、淋巴结转移（N1/N2：47.82% vs. 40.50%，P<0.001）和Ⅲ期疾病（46.88% vs. 40.14%，P=0.005）的比例也更高。两组远处转移率均较低，且组间无统计学差异。以上结果表明，LOCRC组患者在确诊时局部和区域性疾病进展更为严重。

表1. LOCRC组与EOCRC组病理特征对比

EOCRC组dMMR发生率显著高于LOCRC组

EOCRC组dMMR的发生率显著高于LOCRC组（12.22% vs. 5.61%，P<0.001）。四种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）缺失率在EOCRC中均更高（均P<0.001）（表2）。与此一致的是，在整个队列中，dMMR肿瘤患者的年龄小于pMMR肿瘤患者（51.95±14.82岁 vs. 57.52±13.88岁，P<0.001）。根据已记录的家族史状况进行分层后，仍观察到这种与年龄相关的差异（表3）。上述结果一致表明，在MMR检测队列中，dMMR在EOCRC组中富集。

表2. LOCRC与EOCRC MMR蛋白表达对比

表3. 不同MMR状态患者的确诊年龄

不同家族史人群MMR蛋白缺失模式存在差异

在无结直肠癌家族史的亚组（n=3941）中，EOCRC组的dMMR发生率显著高于LOCRC（10.47% vs. 5.39%，P<0.001），且四种MMR蛋白的缺失更为常见。在该亚组中，其中MLH1/PMS2并发缺失在EOCRC患者中相对富集。而在有明确结直肠癌家族史的亚组（n=218）中，EOCRC患者的dMMR发生率也高于LOCRC（36.26% vs. 10.24%，P<0.001）（图1）。与无明确家族史的患者相比，有明确家族史的EOCRC患者中MSH2/MSH6缺失更为显著，而MLH1/PMS2缺失在不同年龄组间无显著差异（图2）。这些结果表明，MMR蛋白缺失模式因家族史状况而异，但在缺乏甲基化检测和胚系测序的情况下，不应将其解释为明确的病因分类。

图1. EOCRC组和LOCRC组中dMMR的发生率。(A)总队列。(B)根据已记录的家族史进行分层

图2. 根据家族史分析EOCRC组和LOCRC组中MMR蛋白缺失的模式。(A)总队列。(B)无结直肠癌家族史。(C)有结直肠癌家族史

校正混杂因素后，无论是否存在结直肠癌家族史EOCRC均与dMMR独立相关

鉴于EOCRC组和LOCRC组多项临床病理指标存在显著差异，进一步校正混杂因素，分析早发状态是否为dMMR的独立相关因素。分别构建三套模型：总队列、无家族史亚组、有家族史亚组。整体模型校正协变量：性别、BMI分层、肿瘤部位、组织学分型、肿瘤分级、TNM分期、病历记载家族史；家族史分层亚组模型不再纳入家族史协变量。

总队列：校正全部混杂因素后，EOCRC与dMMR独立相关（校正OR=2.27，95%CI：1.60~3.22，P＜0.001）；无明确家族史亚组：关联仍显著存在（校正OR=1.95，95%CI：1.33~2.86，P＜0.001）；存在明确家族史亚组：关联强度更高，但受样本量限制置信区间较宽，校正OR=8.26，95%CI：2.53~26.96，P＜0.001（图3）。

图3. EOCRC与dMMR之间的关联森林图

研究结论

这项中国单中心完整MMR检测队列研究表明：与LOCRC相比，EOCRC不仅侵袭性临床病理表型更突出，dMMR发生率亦显著升高；在校正混杂因素后，即便在无病历记载家族史的人群中，早发状态仍与dMMR独立相关，但尚不能完全排除未被识别的遗传性肿瘤易感背景。上述结果支持将MMR状态评估纳入所有年轻结直肠癌患者的常规诊疗路径；未来仍需整合甲基化、MSI分析、肿瘤测序及胚系遗传评估，进一步明确EOCRC相关dMMR的生物学本质与遗传发病机制。

讨论

这项中国大型单中心回顾性队列证实：与LOCRC相比，中国人群EOCRC具备独特不良临床病理特征，且dMMR发生率显著更高。EOCRC组低分化、T4期深层浸润、淋巴结受累及Ⅲ期占比均显著升高；在校正全部临床病理混杂因素后，早发状态仍与dMMR独立相关，且该关联在无病历记载家族史人群中依然成立。

本研究结果与既往报道一致：EOCRC病理表型整体更差，低分化、黏液腺癌、印戒细胞癌、T4期、淋巴结转移更多见，提示年轻患者确诊时常伴随更严重的局部、区域病变。EOCRC组女性占比更高也与部分既往研究相符，但该性别差异背后的生物学、流行病学机制仍需进一步验证。

本研究核心发现为EOCRC富集dMMR。既往不同人群研究报道EOCRC MSI/dMMR发生率差异较大，可能与遗传背景、检测策略、病例临床筛选、研究设计不同相关。本队列中EOCRC组dMMR发生率显著更高，且dMMR肿瘤患者平均确诊年龄低于pMMR患者。关键结论：校正混杂因素后，即使无肿瘤家族史，EOCRC仍与dMMR独立相关，提示dMMR是中国EOCRC重要分子特征。

参考文献：Tang D, Mao Z, Lan S, et al. Deficient Mismatch Repair Represents a Distinct Molecular Feature of Early-Onset Colorectal Cancer in Chinese Single-Center Cohort. Int J Cancer. 2026 Jul 31.

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