研究背景

临床前研究已提示维生素D可作为CRC潜在的抗肿瘤药物，多项流行病学研究也证实维生素D水平与CRC预后改善之间的关联。在此背景下，研究者们开展了SUNSHINE Ⅱ期、安慰剂对照、随机临床试验，首次提供证据表明补充维生素D3可能改善mCRC患者结局。该研究显示，在139例既往未治疗的mCRC患者中，高剂量维生素D3联合标准治疗与标准剂量维生素D3联合标准治疗相比，显著改善PFS（13.0 vs. 11.0个月；HR=0.64；P=0.02）。为确认这些研究结果，肿瘤学临床试验联盟（Alliance for Clinical Trials in Oncology）随即开展了SOLARIS Ⅲ期随机临床试验（Alliance A021703），旨在进一步明确高剂量维生素D3补充能否为初治mCRC患者带来生存获益。

研究设计

本研究为一项双盲、多中心、Ⅲ期随机对照临床试验，旨在比较高剂量维生素D3与标准剂量维生素D3联合标准治疗的疗效。入组患者需满足以下标准：经组织病理学确诊的不可切除局部晚期或mCRC，依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1版）至少存在一处可测量病灶；年龄≥18岁；东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0或1分；基线器官功能基本正常。

所有患者均由研究者选择一线化疗方案：①mFOLFOX6方案（5-氟尿嘧啶[5-FU]2400 mg/m2持续静脉输注46~48 h，5-FU 400 mg/m2静脉推注，亚叶酸钙400 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2）；②FOLFIRI方案（5-FU、亚叶酸钙剂量同前，伊立替康180 mg/m2），联合贝伐珠单抗5mg/kg于每14天周期第1天静脉给药，第1周期是否省略贝伐珠单抗由研究者酌情决定。符合入组条件的患者按1∶1比例随机分配至高剂量维生素D3组（第1周期8000 IU/d负荷剂量，其后维持剂量4000 IU/d）或标准剂量维生素D3组（400 IU/d，自第1周期起全程维持）。随机化采用动态分层区组设计，分层因素包括：化疗骨架方案（mFOLFOX6 vs. FOLFIRI）、原发肿瘤部位（右半结肠［盲肠、升结肠、肝曲、横结肠］vs. 左半结肠［脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠乙状结肠、直肠］）及ECOG PS（0 vs. 1）。

主要研究终点为PFS，采用非分层对数秩检验进行比较；次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）及安全性（毒性）。根据已知的预后因素，对PFS进行预先设定的亚组分析。

研究结果

2019年10月29日~2022年12月15日，455例患者入组并随机化分配，228例至高剂量维生素D3组，227例至标准剂量维生素D3组。患者中位年龄为59岁；181例[40%]为女性。

高剂量维生素D3未能改善mCRC患者的PFS、ORR及OS

中位随访时间为20个月，高剂量维生素D3组（n=228）的中位PFS为11.8个月（95%CI：10.3~13.3），标准剂量组为10.3个月（95%CI：9.4~12.2）（HR=0.92［95%CI：0.73~1.16］；P=0.25）（图1）。

图1. Kaplan-Meier法估计维生素D3治疗组的PFS（N=455）

高剂量组ORR为51%（95%CI：44%~58%），标准剂量组为44%（95%CI：37%~50%）（P=0.12）。共报告232例死亡事件（高剂量组120例，标准剂量组112例），OS组间无显著差异（高剂量组中位OS为25.6个月 vs. 标准剂量组27.0个月；HR=1.05［95%CI：0.81~1.36］；P=0.66）。

高剂量维生素D3方案能快速纠正mCRC患者维生素D不足

基线时共有351例患者提供可评估样本，两组中位血浆25(OH)D水平均处于不足范围（20~29 ng/mL）：高剂量组中位22.5 ng/mL（IQR，16.7~29.9），标准剂量组中位20.7 ng/mL（IQR，13.5~27.6），组间差异有统计学意义（P=0.03）。高剂量组维生素D缺乏（<20 ng/mL）比例为40.3%，标准剂量组为47.6%（P=0.17）。

第一次再分期（第4周期后）时，高剂量组中位25(OH)D升至充足范围（38.3 ng/mL；IQR，30.8~46.5），而标准剂量组仍维持不足水平（23.5 ng/mL；IQR，18.8~28.5；P<0.001）。第二次再分期（第8周期后）时，高剂量组持续保持充足状态（38.2 ng/mL；IQR，31.2~44.7），标准剂量组依旧不足（23.2 ng/mL；IQR，18.5~27.7；P<0.001）。治疗中止时，高剂量组中位25(OH)D进一步升至45.6 ng/mL（IQR，35.1~54.1），显著高于标准剂量组的27.3 ng/mL（IQR，20.6~34.4；P<0.001）。

高剂量维生素D3联合化疗加贝伐珠单抗耐受性良好

两组≥3级常见不良事件分布见表1，整体毒性谱无临床意义差异。安全性分析集共纳入421例患者（高剂量组212例，标准剂量组209例）：高剂量组54.2%（115/212）发生3级不良事件，标准剂量组为52.2%（109/209）；4级事件发生率分别为16.0%（34例）vs. 14.8%（31例）；5级事件分别为2.4%（5例）vs. 2.9%（6例）。

高剂量组发生率最高的5类≥3级不良事件依次为：中性粒细胞减少（31.6% vs. 29.7%）、高血压（19.8% vs. 23.4%）、白细胞减少（9.0% vs. 4.3%）、外周感觉神经病变（9.0% vs. 3.3%）和腹泻（7.5% vs. 4.8%）。两组任何级别维生素D特异性毒性均罕见且无显著差异：高钙血症3.3% vs. 1.4%、高磷血症3.3% vs. 4.8%、肾结石1.4% vs. 0。

表1.维生素D3治疗组中常见的3级及以上不良事件

亚组分析：左半肿瘤及ECOG PS 0分患者接受高剂量维生素D3治疗PFS显著改善

预设亚组分析显示，多数亚组中高剂量与标准剂量维生素D3对PFS的影响无显著差异（图2）。但观察到原发肿瘤部位与治疗的交互作用具有统计学意义（交互P=0.02）：左半原发肿瘤患者接受高剂量维生素D3后PFS显著优于标准剂量组（中位PFS：13.8个月vs. 10.2个月；P=0.05），而右半结肠肿瘤患者未观察到该获益趋势（中位PFS：8.3个月 vs. 10.6个月；P=0.13）。类似地，ECOG体能状态与治疗间亦存在显著交互作用（交互P=0.08）：ECOG PS 0分患者倾向于从高剂量维生素D3中获益（未校正HR=0.75[95%CI：0.54~1.04]），而PS 1分患者未见获益（未校正HR=1.14[95%CI：0.81~1.58]）。值得注意的是，左半肿瘤及ECOG PS 0分人群的PFS获益在多变量校正后仍保持稳健。

研究结论

这项纳入455例既往未经治疗mCRC患者的Ⅲ期随机临床试验显示，在一线化疗联合贝伐珠单抗基础上加用高剂量维生素D3，较标准剂量维生素D3未能显著改善主要终点PFS，次要终点ORR与OS亦无统计学差异。综合上述结果，对于未经选择的的既往未治疗mCRC患者，不支持常规在标准一线治疗中常规加用高剂量维生素D3。

参考文献：Ng K, Ou FS, Zemla T, et al. Addition of High-Dose Vitamin D3 to Standard Treatment in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: The SOLARIS Randomized Clinical Trial (Alliance A021703). JAMA. 2026 Aug 3.

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