研究背景

ICI联合方案尤其是AB方案，已确立为不可切除晚期HCC的一线标准系统治疗。然而，如何优化ICI联合疗法之后的治疗顺序仍然是一个临床挑战。2026年更新版BCLC诊疗指南明确提出，免疫治疗失败后的二线方案需实施个体化分层决策。HAIC是东亚地区晚期HCC局部系统联合治疗的核心手段之一。现有研究证实，在特定人群中，HAIC的抗肿瘤疗效不劣于甚至优于TKI，但AB方案失败后HAIC的临床价值仍有待验证。基于上述研究背景，本研究提出科学假说：对于以肝内病灶为主、经一线AB方案治疗后进展的晚期HCC患者，二线HAIC相较于TKI可更好控制肝内病灶，并延长患者无进展生存期（PFS）。本研究依托2026版BCLC规范化诊疗框架开展多中心回顾性队列分析，旨在对比AB方案治疗失败后，二线HAIC与TKI两类治疗手段的临床结局。

研究设计

本研究为多中心回顾性队列研究，于2022年3月~2025年8月在韩国4家三甲医院纳入一线接受AB方案、疾病进展后序贯二线HAIC或TKI的晚期HCC患者。入组标准：经影像学评估符合改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）判定疾病进展，后续接受二线HAIC或TKI治疗；无论是否合并门静脉癌栓（含主干癌栓）、肝外转移均可纳入。

治疗方案：阿替利珠单抗1200 mg联合贝伐珠单抗15 mg/kg，每3周静脉输注。疾病进展后，肝内肿瘤负荷占主导且肝功能储备尚可的患者优先予以HAIC；存在广泛肝外转移、临床治疗目标以全身肿瘤控制为主的患者，则选择TKI治疗。

研究结果

本研究纳入90例患者（平均年龄62岁±10.9岁[标准差]；男性73例；HAIC组51例；TKI组39例）。HAIC组的基线肿瘤负荷高于TKI组（肿瘤负荷超过“up-to-7”标准的患者比例：88%（45/51）vs. 64%（25/39）；P=0.01）。

HAIC组ORR与DCR均显著高于TKI组，靶病灶退缩幅度更大

两组均无患者实现完全缓解。组间对比显示，HAIC组客观缓解率（ORR）显著优于TKI组（35% vs. 5%，P=0.002），疾病控制率（DCR）同样显著更高（67% vs. 26%，P＜0.001）（表1）。

表1. 晚期HCC二线治疗的肿瘤应答对比

全队列90例患者中，仅16例（18%）靶病灶缩小幅度≥30%，该类病灶显著退缩的病例集中于HAIC组。靶病灶变化区间对比可见，HAIC组肿瘤退缩幅度更大、进展幅度更局限：病灶最大变化范围为-66.7%～40.0%，而TKI组为-44.4%～200.0%，两组差异具备统计学意义（P＜0.001）。

图1. 二线治疗靶病灶最大径变化瀑布图（基于mRECIST标准）

二线HAIC方案较TKI方案显著延长HCC患者的PFS，但OS无显著差异

未加权分析：两组OS无显著差异10.4个月 vs. 6.4个月（P=0.62）。共观察到73例疾病进展事件，其中52例为单纯影像学疾病进展，21例为未记录影像学进展即发生全因死亡；末次随访时17例患者仍未出现进展，该部分病例数据予以截尾。HAIC组的PFS高于TKI组（5.3个月 vs. 3.6个月；P=0.008）（图2）。

图2. HAIC组（蓝色）与TKI组（红色）Kaplan-Meier生存曲线对比（A）OS（B）PFS

经逆概率治疗加权（IPTW）校正基线组间不均衡协变量后，生存分析结果与原始分析趋势保持一致：HAIC组的PFS仍然长于TKI组（7.1个月 vs. 3.4个月；P<0.001），而两组的OS相似（10.5个月 vs. 6.3个月，P=0.32）（图3）。

图3. IPTW校正后HAIC组（蓝色）与TKI组（红色）Kaplan-Meier生存曲线对比（A）OS（B）PFS

基于IPTW加权多因素Cox回归模型筛选独立预后危险因素：ECOG PS≥1分（OS：HR=1.62，P=0.01；PFS：HR=1.56，P=0.03）、Child-Pugh B级肝功能（OS：HR=3.46，P＜0.001；PFS：HR=2.65，P=0.02）、肿瘤负荷超出“up-to-7”评判标准（OS：HR=2.73，P=0.004；PFS：HR=1.75，P=0.049）均为缩短患者OS与PFS的独立不良预后因素。

安全性

安全性数据统计结果显示，HAIC组≥3级不良事件发生率为67%（34/51），TKI组高达87%（34/39），组间差异存在统计学意义（P=0.03）；因药物或操作相关毒性永久终止治疗的患者占比在HAIC组仅16%（8/51），显著低于TKI组的54%（21/39）（P＜0.001）。介入操作相关并发症仅见于HAIC队列：其中严重大出血2例，发生率为4%（P=0.05）；导管相关性血栓形成2例，发生率同样为4%，TKI组无此类介入相关不良事件发生。

研究结论

本回顾性分析证实：在晚期HCC患者中，对于一线阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗失败的患者，二线HAIC较TKI可带来更长的PFS和更高的ORR。本研究结果可为后续前瞻性试验设计提供参考，以患者为中心，围绕最佳治疗顺序开展探索，匹配2026版BCLC指南更新框架。仍需大规模前瞻性研究明确免疫治疗进展后HAIC的临床定位，重点关注治疗顺序和患者治疗选择。

讨论

结合2026版BCLC诊疗框架，本研究结果尚不支持更改现有治疗顺序，但可为以患者为中心的个体化治疗提供补充证据。既往多项研究证实，局部区域治疗联合全身系统治疗可改善HCC预后：Ⅲ期LAUNCH研究证实，仑伐替尼联合TACE相较单用仑伐替尼可同步延长OS和PFS；近年多项回顾性队列提示，HAIC联合仑伐替尼及免疫检查点抑制剂可显著提升肿瘤控制率、改善生存。上述数据为本研究观察到的应答差异提供临床背景，同时提示需开展前瞻性试验评估免疫治疗进展后HAIC联合方案的价值。对于肝功能保留、肝脏病灶占主导的患者，多学科协作讨论可将HAIC纳入适应性治疗策略，用于缩小肿瘤、稳定病灶，但需明确该方案在免疫治疗失败后仍属于探索性治疗手段。

未来需在前瞻性试验框架下，评估免疫治疗时代AB方案进展后HAIC的临床价值；开展多中心登记研究、Ⅱ期临床试验，头对头对比HAIC与当前标准二线方案（TKI、新型免疫联合方案），明确不同方案的相对疗效与安全性。同步结合影像组学、灌注CT等影像生物标志物，优化HAIC适用人群筛选标准。

参考文献：Yoo JS, Tak KY, Cho HS, et al. Comparison of Second-line Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy and Tyrosine Kinase Inhibitors in Advanced Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2026 Aug;320(2):e253280.

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