研究设计

TALENTOP是一项随机、开放标签、多中心、Ⅲ期临床试验，于国内24家中心研究入组既往未接受系统治疗的HCC患者，这些患者均存在大血管侵犯，且无肝外转移。治疗方案：诱导治疗阶段，受试者接受3个周期阿替利珠单抗（1200 mg，每3周静脉给药）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg体重，每3周静脉给药），序贯1个周期阿替利珠单抗单药治疗。完成诱导治疗后，经实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估达到部分缓解或疾病稳定、且经评估具备手术切除可行性的患者，按1:1比例随机分入手术组或维持治疗组。手术组于肝切除术后4~6周启动阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案，维持治疗12个月；维持治疗组持续采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，直至失去临床获益或发生不可耐受毒性。主要研究终点为意向治疗人群（ITT）中由独立评估机构（IRF）评估的至治疗失败时间（TTF）；次要研究终点包含总生存期（OS），12、18、24个月OS率，以及由研究者依据RECIST 1.1评估的TTF。

研究结果

2021年4月4日~2024年7月18日，共有489例患者入组诱导治疗阶段。其中201例患者被随机分配至手术组（n=101；男93例，女8例）或维持治疗组（n=100；男87例，女13例）。

主要终点

IRF评估的TTF：中位随访时间为18.4个月后，手术组有37例（37%）患者出现局部复发或疾病进展、肝外扩散或全因死亡事件，维持治疗组上述事件发生共59例（59%）。研究主要终点已达到，IRF评估的TTF，手术组显著优于维持治疗组，手术组中位TTF为20.4个月（95%CI：10.2~NE），维持治疗组为11.8个月（95%CI：9.5~13.8），分层HR=0.60（95%CI：0.39~0.91），P=0.015（图1A）。在预设的各临床相关亚组中，IRF评估的TTF获益整体保持一致（图1B），其中包含靶病灶缩小＞10%的亚组人群。随机分配至手术组的受试者中有18例未接受肝切除术；基于mITT开展的敏感性分析结果与主要分析结论相符，IRF评估的TTF的分层HR=0.52（95%CI：0.34~0.80）。

图1. IRF基于RECIST 1.1评估的随机入组患者TTF。(A)Kaplan Meier法估算的TTF；(B)关键亚组的TTF

次要终点

根据RECIST 1.1标准和改良RECIST 1.1标准评估的TTF：依据RECIST 1.1标准，经研究者评估，手术组TTF为18.0个月（95%CI：11.50~28.29），维持治疗组为11.8个月（95%CI：7.69~14.52）（分层HR=0.60，95%CI：0.39~0.90）。此外，采用改良RECIST 标准评估时，IRF评估的中位TTF：手术组为20.4个月（95%CI：10.15~NE），维持治疗组为11.8个月（95%CI：9.67~13.83），分层HR=0.59（95%CI：0.39~0.89）；研究者评估的中位TTF：手术组为18.5个月（95%CI：12.75~28.29），维持治疗组为11.8个月（95%CI：7.69~14.52），分层HR=0.57（95%CI：0.37~0.86）；两种评估结果均提示手术组疗效优于维持治疗组。

OS：至数据截止日期，手术组共15例（15%）患者死亡，维持治疗组共23例（23%）患者死亡。手术组12个月、18个月、24个月OS率分别为86%、86%、83%，维持治疗组依次为91%、78%、67%。OS数据尚不成熟，随访仍在持续开展；虽观察到有利于手术组的趋势，但组间差异并不显著（HR=0.67，95%CI：0.35~1.29；图2）。

图2. 随机分组患者的OS曲线图

手术组相关结果：在83例接受肝切除术的手术组患者中，R0切除率为93%（77/83），病理完全缓解率为28%（23/83）；其中82%的患者行开腹手术（68/83），18%的患者行腹腔镜手术（15/83）。中位手术时间为211 min（IQR：160~265 min），中位术后住院时间为10 d（IQR：8~13 d）。

安全性：手术组88%的患者、维持治疗组93%的患者发生任意原因所致不良事件。手术组39%的患者、维持治疗组21%的患者出现3~4级治疗相关不良事件（TRAE）（表1）。最常见的3~4级TRAE为丙氨酸氨基转移酶升高（手术组8% vs. 维持治疗组1%）、血小板计数降低（8% vs. 3%）以及蛋白尿（4% vs. 7%）。≥3级的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相关TRAE在手术组发生率为28%，维持治疗组为21%。手术组严重TRAE发生率为23%，维持治疗组为7%。

表1. 随机分组患者的不良事件总结

研究结论

据现有文献报道，TALENTOP是首个证实下述结论的Ⅲ期临床研究：对于系统治疗后达到部分缓解或疾病稳定、且可接受切除的局部晚期HCC患者，在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗系统治疗基础上增加肝切除手术，对比单纯维持系统治疗，可显著延长IRF评估的TTF，整体安全性可控。

TTF的延长，意味着一线治疗失效前的疾病控制期更长。鉴于免疫联合疗法进展后有效二线治疗方案的匮乏，这一获益对HCC患者尤为重要。已有多项研究提示，对于系统治疗产生应答的晚期HCC患者，手术切除有望带来潜在根治机会并改善患者预后。但目前尚无前瞻性研究对手术切除对比维持系统治疗的获益开展评估，亦缺少二者的头对头直接比较。本研究中，手术带来的TTF获益稳定，且与OS获益趋势保持一致。尽管相关数据尚未成熟，但在至肝外转移时间及OS方面，同样观察到倾向于手术组的获益趋势，与TTF的研究结果相呼应。在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗系统治疗基础上联合肝切除术，由IRF判定的TTF获益，在各关键临床亚组中整体一致，其中既包含靶病灶缩小＞10%的患者，也包含靶病灶缩小≤10%的患者。

综上，TALENTOP研究结果提示：对比持续采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗系统维持治疗，肝切除术后序贯该方案维持治疗可带来具有统计学及临床意义的TTF获益。对于经初始系统治疗后达到部分缓解或疾病稳定的患者，应开展多学科团队评估，判断其是否具备肝切除术的手术适应证。

参考文献：Sun HC, et al. Liver resection after atezolizumab and bevacizumab versus maintenance therapy for locally advanced hepatocellular carcinoma (TALENTOP): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2026 Aug 22;408(10556):699-710.

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