胃癌是全球范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一，因早期症状不明显，多数患者确诊时已处于晚期，预后较差。近年来，免疫治疗的快速发展为晚期胃癌带来了新的治疗希望，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为核心的治疗方案已广泛进入临床实践，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法取得里程碑式突破，肿瘤疫苗等主动免疫策略亦在积极探索中。然而，临床实践中免疫治疗耐药、免疫相关不良反应的管理及预测性生物标志物尚不完善等挑战依然突出。本文将系统梳理晚期胃癌免疫治疗的临床研究进展、核心挑战及未来发展方向[1、2、3]，以期为临床决策与未来研究提供参考。
免疫治疗在晚期胃癌中的应用
ICIs疗法
ICIs已成为晚期胃癌免疫治疗的基石，其通过阻断免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而增强免疫系统对肿瘤的清除能力。目前临床常用ICIs主要包括抗PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗）、PD-L1抑制剂（如度伐利尤单抗、阿替利珠单抗）及CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗、曲美木单抗）。多项临床研究结果表明这些ICIs在各种癌症类型中均展现出明显的疗效，尤其在晚期胃癌的免疫治疗中取得了突破性进步，为提高患者的生存率和生活质量提供了新的希望。
此外，临床前研究已确定多种增强胃癌中PD-1/PD-L1阻断疗效的新策略，目前涌现三大有前景方向：靶向共抑制受体（如PD-1与NKG2A或VISTA的协同抑制）；代谢重编程（如通过靶向脂质代谢相关蛋白MFSD2A可促进CD8+T细胞活化，增强免疫治疗疗效）；补体系统干扰（如抗PD-1联合C5aR1阻断可激活CD8+T细胞，诱导肿瘤细胞凋亡）。这些策略有望为胃癌免疫治疗提供新的增效路径。
ACT疗法
过继细胞疗法（ACT）是一种具有巨大潜力的肿瘤免疫治疗方法，通过分离自体或异体的免疫效应细胞，经体外扩增与基因改造增强其靶向杀伤能力后回输患者体内，主要包括CAR-T疗法、T细胞受体工程化T细胞疗法（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）等。
CAR-T疗法
CAR-T疗法是一种通过基因工程改造T细胞，使其表达可特异性识别肿瘤抗原的CAR，从而特异性识别并杀伤肿瘤细胞的新型免疫治疗方法。舒瑞基奥仑赛是全球首款获批的实体瘤CAR-T疗法。CT041-CG4006研究[4、5]显示，其单药治疗经治晚期胃癌的ORR达54.9%，DCR达96.1%，仅接受过一线治疗的患者中位PFS达11.5个月。在一线化疗序贯舒瑞基奥仑赛维持治疗队列中，总体一线中位PFS达20.9个月，有靶病灶的患者ORR达100%，且有患者成功转化手术并实现长期生存。确证性CT041-ST-01研究[6、7]进一步夯实了其临床价值，在至少二线治疗失败的晚期胃癌患者中，经研究者评估，舒瑞基奥仑赛组和对照组的ORR分别为41%和4%；实际用药人群(mITT)中，中位PFS分别为4.67个月和1.71个月；经校正分析，用药患者的中位OS分别为9.17个月和3.98个月。安全性方面，两项研究均显示其总体耐受性良好。基于上述突破性证据，舒瑞基奥仑赛已在我国正式获批上市，标志着CAR-T疗法从血液肿瘤向实体瘤应用迈出了关键一步。
TCR-T疗法
TCR-T疗法是一种类似于CAR-T疗法的免疫治疗方法，但其使用TCR来识别和攻击肿瘤细胞，相比于CAR-T直接识别细胞表面的特定抗原，TCR-T疗法利用T细胞上的TCR来识别和结合与抗原呈递相关的抗原肽类主要组织相容性复合体分子。在临床前研究中，TCR多样性和克隆扩增模式与胃癌患者的临床结局显著相关。此外，研究表明将TCR-T细胞治疗与ICIs或其他方式联合可产生协同效应，可能增强T细胞的抗肿瘤活性并改善临床结局。值得注意的是，该策略面临安全性挑战，使用高亲和力TCR可能诱发严重不良反应，包括靶向/脱靶肿瘤毒性以及细胞因子释放综合征等。
TIL疗法
TIL疗法是从患者自身肿瘤组织中获取淋巴细胞，在体外扩增后回输至患者体内以识别和杀伤肿瘤细胞。2024年，Lifileucel成为首个FDA批准的TIL产品，并正式进入临床实践，用于黑色素瘤治疗。目前尚无TIL产品获批用于胃癌，但部分研究探讨了TIL在胃癌患者中的预后价值。如一项纳入EB病毒相关胃癌患者的分析表明，高水平的TIL浸润与良好的DFS或RFS独立相关，提示高TIL浸润可增强宿主细胞免疫应答，从而发挥强大的抗肿瘤效应。此外，有研究表明TIL及其功能亚群在指导胃癌患者免疫治疗选择方面具有潜力。
癌症疫苗
癌症疫苗作为一种主动免疫治疗策略逐渐受到关注。与被动免疫治疗不同，肿瘤疫苗旨在通过向患者体内引入特定抗原或抗原片段，主动激发免疫系统产生识别和攻击肿瘤细胞的抗癌反应。现有癌症疫苗主要包括细胞疫苗、蛋白/肽疫苗和基因疫苗等。
树突状细胞疫苗
树突状细胞疫苗通过在患者自身树突状细胞表面表达特定肿瘤相关抗原，再经免疫刺激佐剂处理后回输给患者来制备。2002年，一项在胃癌患者中进行的Ⅰ期研究证实了负载HER2衍生肽的树突状细胞疫苗的可行性与有效性。
蛋白/肽疫苗
蛋白/肽疫苗主要靶向肿瘤相关抗原，并已被用于刺激胃癌中特异性淋巴细胞反应。既往研究评估了G17DT、OTSGC-A24和VEGFR等肽疫苗的抗胃癌活性。其中，一项多中心Ⅱ期研究显示，未经治疗的转移性胃癌或胃食管腺癌患者接种G17DT后可能具有更优的生存获益。
基因疫苗
基因疫苗代表了一种有前景的免疫治疗方法，包括DNA疫苗、RNA疫苗和基于病毒载体的疫苗。这些疫苗通过将编码肿瘤相关抗原或抗原表位的遗传物质递送到抗原呈递细胞中，从而刺激针对癌细胞的特异性免疫反应，目前仍处于早期探索阶段。
免疫治疗的挑战与应对策略
尽管免疫治疗为胃癌患者带来了革命性的治疗选择，但其临床获益仍受多重因素制约，主要体现在治疗耐药、免疫相关不良反应以及患者异质性导致的精准筛选难题等方面。
治疗耐药的机制与对策
免疫治疗耐药是制约疗效的核心瓶颈，其机制复杂，涉及免疫检查点表达下调、免疫逃逸机制增强和免疫抑制细胞增加等多个层面。为克服耐药，当前策略集中于：①深入解析耐药分子网络，鉴定关键驱动节点，为逆转耐药提供新靶点；②开发联合治疗方案，包括免疫联合靶向治疗或其他免疫药物等，以协同增效、重塑肿瘤免疫微环境。
免疫相关不良反应及其管理
免疫治疗的使用伴随着免疫相关不良反应风险。ICIs常见不良反应包括免疫相关不良反应，如皮肤反应、胃肠道不适、肝功能异常、内分泌紊乱、肺炎以及自体免疫反应等；ACT治疗则可能导致细胞因子释放综合征、神经毒性和急性输注反应等。临床上应定期监测并及时处理免疫相关不良反应，使用适当的药物管理和支持性治疗以确保患者的安全和治疗效果最大化。
精准筛选的挑战与应对
精准筛选获益人群是提升免疫治疗效率的关键环节，目前面临多重挑战：①单一标志物（如PD-L1、MSI）预测效能有限，需建立整合多种生物标志物的预测模型，提高预测准确性；②免疫反应呈动态变化，单时间点评估不充分，可探索液体活检指导下的动态监测策略；③胃癌分子分型与微环境异质性显著，需结合多组学数据制定个体化动态治疗方案。
小结
晚期胃癌免疫治疗已从传统化疗时代迈入精准免疫治疗的新阶段。ICIs联合化疗已成为标准一线方案，CAR-T疗法在实体瘤中取得里程碑式突破，癌症疫苗等主动免疫策略亦在持续探索中。然而，耐药机制尚未完全阐明、免疫相关不良反应管理有待进一步加强规范、生物标志物体系尚不完善。未来研究应聚焦于深化耐药机制探索、优化联合治疗策略、完善多维度生物标志物体系，并兼顾安全性管理，以推动免疫治疗向更精准、更安全、更高效的方向发展，最终切实提升晚期胃癌患者的长期生存获益。
参考文献
1. 季加孚.胃癌免疫治疗的现状与前景. 中华消化外科杂志,2026,25(1):76-81.
2. 张光文, 王世明. 晚期胃癌免疫治疗研究进展与挑战. 中华普通外科杂志, 2025, 40(10): 822-826.
3. Yingfei Zhou, et al. Front Immunol. 2026 May 12;17:1742723.
4. Qi C, et al. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2224-2234.
5. Chang Liu, et al. 2026 ASCO. Abstract:2557.
6. Qi C, et al. ASCO 2025. Abstract:4003.
7. Qi C, et al. The Lancet. 2025 Jun;405(10494): 2049-2060.
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