经动脉化疗栓塞（TACE）是国际公认的不可切除但适合栓塞的肝细胞癌（HCC）的标准治疗方案。然而，其疗效常因栓塞区域外的微转移灶而受限，患者预后仍不理想，中位无进展生存期（PFS）仅为8～10个月。TACE可上调肿瘤PD-L1和VEGF的表达，诱导新抗原释放、免疫抑制及新生血管形成。这些效应凸显了TACE联合全身治疗（如免疫检查点抑制剂、抗血管生成治疗或二者联合）的潜在价值。既往EMERALD-1（度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE）和LEAP-012（帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE）等Ⅲ期临床研究均证实"免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物+TACE"的三联策略可改善PFS，但这些研究的总生存期（OS）数据尚不成熟或未达到有临床意义的改善。
在此背景下，Ⅲ期EMERALD-3研究为该领域带来了突破性进展。该研究旨在评估双免STRIDE方案（曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗）±仑伐替尼及TACE在符合栓塞条件的不可切除HCC患者中的疗效和安全性。近日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士作为共同通讯作者在国际顶尖肿瘤学期刊Lancet Oncology上在线发表了EMERALD-3研究结果。数据显示，与单独TACE相比，STRIDE＋仑伐替尼＋TACE方案在PFS方面取得了具有统计学意义和临床意义的显著改善（中位PFS：13.0 vs. 9.8个月，HR=0.70，P=0.0007）。这一结果支持以STRIDE为基础的联合方案作为适合栓塞的不可切除HCC患者的潜在新治疗选择，为改善该类患者的长期生存带来了新的希望。
研究方法
EMERALD-3是一项全球、多中心、随机、开放标签、申办方设盲的Ⅲ期临床研究，纳入Child–Pugh A级、ECOG评分为0～1分、经影像学或组织病理学确诊为HCC且不适合根治性手术/消融/移植但适合接受TACE的患者。患者先按1:1:1比例随机分配至STRIDE＋仑伐替尼＋TACE组、STRIDE＋TACE组或TACE组。当STRIDE＋TACE组入组达175例后，随机化方式调整为1:1继续入组另外两组（即STRIDE＋仑伐替尼＋TACE组和TACE组）。分层因素包括地区、基线肿瘤负荷及既往姑息性栓塞治疗。
研究主要终点为BICR根据mRECIST评估的STRIDE＋仑伐替尼＋TACE组对比TACE组的PFS；关键次要终点包括STRIDE＋仑伐替尼＋TACE组对比TACE组的OS，以及STRIDE＋TACE组对比TACE组的PFS和OS。
研究结果
2022年3月28日至2024年11月20日，研究在21个国家的177个中心筛选了1124例患者，最终共760例患者被随机分配至STRIDE+仑伐替尼+TACE组（N=293）、STRIDE+TACE组（N=175）或TACE组（N=292）。其中，83%为男性，72%为亚洲人。
疗效分析
STRIDE＋仑伐替尼＋TACE组 vs. TACE组疗效
在首次数据截止时（2025年9月2日），总体PFS中位随访时间为10.0个月，其中STRIDE+仑伐替尼+TACE组为11.0个月，TACE组为8.3个月。STRIDE+仑伐替尼+TACE组的中位PFS为13.0个月，而TACE组为9.8个月，联合治疗组疾病进展或死亡风险显著降低30%（HR=0.70，95%CI：0.57~0.86，P=0.0007）（图1A）。亚组分析显示，按基线肿瘤负荷、肝功能及地理区域分层的各亚组中，PFS获益趋势一致，未见异质性（图1B）。
在第二次数据截止时（2026年2月23日），总体OS中位随访时间为23.7个月，其中STRIDE+仑伐替尼+TACE组为24.6个月，TACE组为22.9个月。STRIDE+仑伐替尼+TACE组的中位OS为39.5个月，TACE组为34.7个月（HR=0.84，95%CI：0.65~1.09，P=0.18），虽显示出生存改善趋势，但未达到预设的统计学显著性阈值（图1C）。值得关注的是，两条生存曲线在后期持续分离，联合治疗组与TACE组在12个月、18个月、24个月和36个月的预估OS率分别为83% vs. 82%、78% vs. 70%、67% vs. 62%、54% vs. 48%，提示长期生存获益可能持续存在。
在基线有可测量病灶的患者中，首次数据截止时，由BICR依据RECIST 1.1版评估的客观缓解率（ORR）在STRIDE+仑伐替尼+TACE组和TACE组分别为37%和30%；两组中位缓解持续时间（DOR）分别为15.7个月和13.3个月（表1）。
图1. 全分析集中STRIDE+仑伐替尼+TACE组对比TACE组的BICR依据RECIST 1.1评估的PFS和OS（A：首次数据截止时两组患者的PFS Kaplan-Meier分析；B：首次数据截止时两组在选定预设亚组中的PFS森林图分析；C：第二次数据截止时两组患者的OS Kaplan-Meier分析)
表1. BICR依据RECIST 1.1版评估的缓解结局
STRIDE+TACE组 vs. TACE组疗效
根据预设的多重检验程序，由于STRIDE+仑伐替尼+TACE组对比TACE组的OS差异未达到统计学显著性，在第二次数据截止时未对STRIDE+TACE组对比TACE组进行正式疗效检验。
在第二次数据截止时，总体PFS中位随访时间为8.5个月，其中STRIDE+TACE组为10.3个月，前175例随机分配至TACE组的患者为7.7个月。STRIDE+TACE组的中位PFS为12.9个月，TACE组为8.1个月（HR=0.71）。总体OS中位随访时间为29.6个月，其中STRIDE+TACE组为30.2个月，前175例随机分配至TACE组为28.0个月。STRIDE+TACE组对比TACE的中位OS分别为未达到和32.9个月（HR=0.70）（图2）。在基线有可测量病灶的患者中，第二次数据截止时STRIDE+TACE组的ORR为41%，TACE组为27%；两组中位DOR分别为18.4个月和16.6个月（表1）。
图2. 全分析集中STRIDE+TACE组对比TACE组的BICR依据RECIST 1.1版评估的PFS和OS（A：第二次数据截止时两组的PFS Kaplan-Meier分析；B：第二次数据截止时两组的OS Kaplan-Meier分析）
安全性分析
安全性分析集共纳入752例患者。任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率在STRIDE+仑伐替尼+TACE组、STRIDE+TACE组、TACE组分别为98%、96%、74%；3级或4级TRAE发生率分别为63%、49%和19%。最常见的3级或4级不良事件包括高血压、栓塞后综合征和贫血。
治疗期间发生的导致死亡的TRAE，在STRIDE+仑伐替尼+TACE组、STRIDE+TACE组、TACE组发生率分别为2%、0%、1%；因不良事件而停用任何研究治疗药物（TACE除外）的发生率在STRIDE+仑伐替尼+TACE组为36%，STRIDE+TACE组为21%；任何级别的免疫介导不良事件（imAE）在STRIDE+仑伐替尼+TACE组发生率为56%，STRIDE+TACE组为47%，TACE组为6%。
由TACE诱发的不良事件发生率在各治疗组间相似，最常见的是栓塞后综合征（STRIDE+仑伐替尼+TACE组发生率为29%，STRIDE+TACE组为39%，TACE组为31%）。无信号表明基于STRIDE的治疗会加剧TACE相关毒性。
研究结论
STRIDE+仑伐替尼+TACE对比TACE显示出具有统计学显著意义的PFS改善。这些结果支持基于STRIDE的方案作为适用于栓塞治疗的HCC患者潜在的新型治疗选择，目前正在进行额外随访，以对各个治疗组的OS进行最终分析。
小结
EMERALD-3研究是首个在适合栓塞治疗的不可切除HCC患者中探索双免STRIDE方案联合靶向治疗及TACE策略的Ⅲ期临床研究，为该人群的治疗格局提供了重要循证证据。
结果显示，STRIDE+仑伐替尼+TACE联合方案较单纯TACE显著延长了患者的中位PFS（13.0个月 vs. 9.8个月，HR=0.70，P=0.0007），疾病进展或死亡风险降低30%。这一PFS获益幅度与既往EMERALD-1、LEAP-012等单免疫联合TACE的Ⅲ期研究结果（HRs 0.66~0.77）相当，但EMERALD-3研究首次验证了双免联合策略在此类患者中的价值。在OS中期分析中，STRIDE+仑伐替尼+TACE联合方案较TACE显示出改善趋势，但尚未达到预设的统计学显著性阈值。与此同时，探索性分析发现，STRIDE＋TACE方案同样较单纯TACE在PFS（HR=0.71）和OS（HR=0.70）方面均表现出改善，这进一步提示，STRIDE双免骨架本身即是联合治疗获益的重要贡献者。安全性方面，基于STRIDE的方案不良事件谱与各组分已知特征一致，未发现新的安全信号。仑伐替尼的加入虽增加了高血压等剂量相关毒性，但未加重免疫介导不良事件或TACE相关并发症，整体毒性可控可管理。
综上，EMERALD-3首次证实基于STRIDE方案联合TACE在符合栓塞治疗条件的HCC中具有良好的获益-风险特征，支持其作为该人群潜在新治疗选择。目前研究仍在进行中，最终OS数据值得期待。
参考文献Kudo M, et al. Durvalumab and tremelimumab, with or without lenvatinib, combined with transarterial chemoembolisation in participants with embolisation-eligible hepatocellular carcinoma (EMERALD-3): a global, randomised, open-label, sponsor-blinded, phase 3 study. Lancet Oncol. 2026 Sep;27(9):1077-1093.
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