肢端肥大症是一种起病隐匿、进展缓慢的内分泌代谢性疾病，以循环中过度分泌生长激素(GH)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)为主要特征。患者常逐渐出现面部变宽、下颌突出、手足肥大等外貌改变，但由于这些变化过程缓慢，易被误认为自然衰老，导致诊断延迟。数据显示其平均延迟时间超过5年，部分病例甚至可达10年以上。值得注意的是，诊断延迟常导致多数患者确诊时已合并多种并发症，显著影响患者生活质量与长期预后。在肢端肥大症相关并发症中，癌症风险尤为引人关注，但目前仍存在争议。为进一步明确该人群的癌症发生规律，研究人员开展了一项全国性队列研究，旨在评估肢端肥大症患者发生癌症及结直肠良性病变的风险。研究结果显示，肢端肥大症患者结直肠癌、甲状腺癌（尤其是在确诊后的前5年内）和良性结直肠病变的发生风险显著高于普通人群。然而，总体癌症发生风险和癌症特异性死亡率并未显著升高。

研究方法

研究为一项全国性基于人群的队列研究，纳入丹麦1977~2021年间确诊的809例肢端肥大症患者，所有诊断均经过生化指标验证。同时将患者与来自普通人群的80 900名匹配对照者进行比较。研究在预设时间窗内（确诊前5年，以及确诊后0~1年、1~5年和5~45年）评估癌症发病率及结肠镜检查结果（包括良性结直肠病变和结直肠癌），同时评估整个随访期间的死亡风险（包括全因死亡率与癌症特异性死亡率）。

研究结果

肢端肥大症患者中肥胖或吸烟的比例略高（分别为5.1% vs. 3.0%；4.9% vs. 3.9%），而对照组中饮酒比例更高（2.8% vs. 1.5%）。两组在其他方面具有可比性。肢端肥大症组和对照组的中位随访时间分别为12.2年和13.0年，组间无差异（P=0.14）。

癌症发病率

总体癌症发病率在肢端肥大症确诊前5年（发病率比值[incidence rate ratio, IRR]=1.50）和确诊后1年内（IRR=2.11）显著升高。但从确诊至随访结束的整个时期，与对照组相比，肢端肥大症患者的总体癌症发病率未显著升高（IRR=1.10），确诊5年后亦无升高（IRR=0.99），两组局限性和播散性癌症的发病率同样相当（表1）。

表1. 各类癌症、良性结直肠病变及结肠镜检查的发病率、发病率比及其95%CI

从确诊至随访结束，与对照组相比，肢端肥大症患者结直肠癌发病率显著升高78%（IRR=1.78），并于确诊后1~5年达到峰值（IRR=3.24）。此后发病率仍较高，但无统计学显著性（IRR=1.52）。此外，与对照组相比，局限性结直肠癌的发病率亦升高两倍（IRR=2.00），但播散性结直肠癌的风险无显著升高（IRR=1.11）（表1）。

肢端肥大症患者甲状腺癌发病率在肢端肥大症确诊前（IRR=12.50）和确诊后（IRR=3.68）均显著升高，且这种升高在确诊后第1年最为突出（IRR=33.50），并持续至确诊后5年（IRR=15.58），超过首个5年后，肢端肥大症组无新发甲状腺癌病例，整个研究期间也无播散性甲状腺癌病例（表1）。

分析糖尿病对患者及对照队列癌症风险的影响，未观察到糖尿病与肢端肥大症状态在总体癌症风险或结直肠癌风险方面存在显著交互作用。

按性别、年龄和IGF-1水平分层的癌症发病率

总体而言，男性和女性癌症发病率相似。但在确诊后1~5年期间，女性肢端肥大症患者总体癌症风险显著升高，而男性未见此现象。结直肠癌方面，男性肢端肥大症患者结直肠癌的发病率显著高于对照组（IRR=1.83）。

以确诊年龄中位数（48.3岁）为界进行分层，确诊年龄较低的患者总体癌症风险在多个时间段均显著升高，包括确诊前5年、确诊后第1年及确诊后1~5年。而确诊年龄较高的患者则主要表现为结直肠癌风险升高（IRR=1.80）。

按IGF-1水平分层后，确诊时IGF-1水平高于或低于中位数的患者之间，以及随访3～5年时达到疾病控制与否的患者之间，癌症发病率均无差异。

结肠镜检查频率及发现

在所有时间段内，肢端肥大症患者结肠镜检查操作率均显著升高，包括确诊前（IRR=1.79）和确诊后（IRR=2.85），尤其以确诊后第1年最为显著（IRR=8.05）（表1）。结肠镜检查的实施主要依据粪便免疫化学检测筛查或临床怀疑，而非系统性结肠镜筛查。

从确诊到随访结束，肢端肥大症患者良性结直肠病变的发生率显著升高（IRR=2.32），且在确诊前5年已升高（IRR=2.62），以管状腺瘤（43.6%）和增生性息肉（33.2%）为主（图1）。

图1. 不同时期结肠镜相关结局的发病率比及95%CI

死亡率

研究期间共164例肢端肥大症患者和14 277例对照者死亡，患者组和对照组的死亡率分别为13.18例/1000人年和11.19例/1000人年。肢端肥大症全因死亡率升高（IRR=1.18），而癌症特异性死亡率（IRR=0.95）和心血管死亡率（IRR=1.24）与对照组相似。

小结与讨论

本研究基于丹麦全国性队列，纳入809例经生化验证的肢端肥大症患者及80 900名匹配对照者，中位随访超12年，系统评估了癌症风险与结肠镜筛查效果。结果显示，肢端肥大症患者长期总体癌症发病率及癌症特异性死亡率并未显著升高。然而，结直肠癌发病率显著升高78%，尤以确诊后1~5年风险最高（IRR=3.24）。值得注意的是，局限性结直肠癌风险增加2倍，而播散性结直肠癌风险未见显著升高。与此同时，患者接受结肠镜检查的操作率显著增加（确诊后IRR=2.85），且这些检查主要基于临床指征或国家粪便免疫化学筛查结果。上述发现提示，规范的监测策略可能有效实现了结直肠癌的早期发现。此外，良性结直肠病变的检出率亦增加2.3倍，并以管状腺瘤和增生性息肉为主，提示GH/IGF-1过量可能在结直肠肿瘤发生的早期阶段发挥作用。在甲状腺癌方面，患者风险虽大幅升高（确诊后IRR=3.68），但基于病例数较少且集中于确诊后首年（IRR=33.50），该结果需谨慎解读。

综上所述，肢端肥大症患者的长期总体癌症风险和癌症相关死亡率并未显著升高，但结直肠癌及癌前病变的负担显著增加。播散性结直肠癌的低发病率提示规范开展结肠筛查有助于实现早期诊断和改善预后。未来研究需进一步阐明GH/IGF-1促癌的分子机制，并进一步优化个体化随访和筛查策略以更好地指导临床实践。

参考文献Christian Rosendal, et al. Long-term Cancer Risk in Acromegaly: A Population-Based Cohort Study with 44 Years of Follow-up. European Journal of Endocrinology. 2026 Jul.

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