研究设计

INTERCEPT（INTEgrated Residual disease, Clinical Evidence, and Precision Translation）是一项前瞻性观察性队列研究，于美国德克萨斯大学安德森癌症中心开展。研究入组接受根治性意向治疗的Ⅱ~Ⅳ期CRC患者，将基于肿瘤组织信息的MRD检测作为常规临床管理的一部分实施，检测结果同步反馈给临床医师与患者，临床决策遵循现行指南执行。

2019年8月~2024年8月，总计入组1226例至少完成1次ctDNA检测的患者。纵向ctDNA检测设置3个关键时间节点：

①.根治性干预后10周内开展术后检测（n=681）；

②.全部根治性意向治疗结束后检测：辅助化疗完成后（术后5~8个月）；未接受辅助化疗者则为术后检测（n=636）；

③.根治性干预后9~24个月随访阶段的首次监测检测（n=702）。

主要研究目标：探究MRD的预后及预测价值；次要研究目标：分层分析MRD预警提前时间、不同分期（局限性Ⅱ~Ⅲ期、晚期Ⅳ期）各时间点影像学同步复发的发生率。提前时间定义：首次ctDNA阳性检测结果至复发或任意原因死亡的时间，该定义适用于术后、全部计划治疗完成后、辅助治疗结束后、随访监测各个时间节点。同步复发：MRD检测30天内检出影像学复发。

研究结果

患者中位年龄为56岁（四分位范围48~66岁），56%的患者为男性；约50%的患者在接受根治性手术时即为Ⅳ期。最常见转移部位为肝脏、肺及腹膜；对应Ⅳ期CRC患者根治性干预最常处理的转移部位为肝脏（46%），其次为肺（18%）。

研究周期内共完成4727次ctDNA检测，每位患者中位检测3次；中位随访时间17个月（四分位9~30个月）。全队列患者层面MRD阳性检出率28%；单次检测层面MRD阳性检出率13.5%。ctDNA检测中，术后时间点MRD阳性检出率21%，全部手术及标准辅助治疗完成后检出率18%，随访监测阶段检出率12%。

MRD在各时间点均具备强预后价值，MRD阳性患者累积复发风险显著升高

在全部预设时间节点，MRD阳性均提示更差的无复发生存期（RFS）（P＜0.0001）：术后HR=8.2；治疗结束后HR=11.1；随访监测阶段HR=19.1。经多变量LASSO回归模型分析显示，MRD状态的预后预测效能优于传统TNM分期。Ⅱ~Ⅲ期MRD阳性患者对比Ⅳ期MRD阴性患者：术后队列中位RFS 9.5个月 vs. 23.6个月（log-rank P＜0.0001）；治疗结束后队列中位RFS 7.3个月 vs. 23.6个月（log-rank P=0.0004）；随访队列中位RFS 15.1个月 vs. 未达到终点（log-rank P＜0.0001）（图1）。

图1. 上排：Kaplan-Meier生存曲线，依据MRD状态，分别于术后、治疗结束后、随访监测不同时间点估算RFS；下排：Kaplan-Meier生存曲线，结合MRD状态与TNM分期（Ⅱ~Ⅲ期 vs. Ⅳ期），各时间点估算RFS

MRD状态能够对累积复发风险进行分层，为目前的临床实践提供补充信息（图2）。Ⅱ~Ⅲ期CRC整体1年RFS率为89.3%；MRD阴性为94.7%，MRD阳性仅为45.4%。Ⅳ期CRC整体1年RFS率为48.9%；MRD阴性为64.9%，MRD阳性仅12.6%。

图2. 上排（术后队列），下排（监测队列）：左：Ⅱ~Ⅲ期；右：Ⅳ期CRC患者累积复发风险

MRD可预测辅助化疗获益，用于患者预后分层

无论Ⅱ~Ⅲ期还是Ⅳ期队列，MRD阴性患者中，接受辅助治疗与未接受辅助治疗人群的RFS未见统计学差异（Ⅱ~Ⅲ期：HR=1.0，95%CI：0.4~2.5，P=0.97；Ⅳ期：HR=1.1，95%CI：0.7~1.7，P=0.61；图3A；整体队列HR=0.8，95%CI：0.6~1.2，P=0.30）。与之相反，MRD阳性患者可从辅助治疗中获得RFS获益：Ⅱ~Ⅲ期HR=0.29（95%CI：0.1 ~0.7，P=0.01）；Ⅳ期HR=0.56（95%CI：0.4~0.8，P=0.004；图3B）；但Ⅳ期MRD阳性患者在12个月之后，两组复发风险趋于接近。

本研究进一步分析新辅助治疗对术后MRD状态与RFS的影响：新辅助治疗不会改变术后MRD的强预后价值；无论是否接受新辅助治疗，几乎全部MRD阳性患者最终均发生疾病复发（图3C）。

96例患者接受了术前（根治性手术前<4个月）和术后MRD检测：41例（43%）持续MRD阴性；15例（16%）持续MRD阳性；35例（36%）由阳性转为阴性；5例（5%）由阴性转为阳性。持续MRD阳性患者预后最差（中位RFS为6.4个月），持续MRD阴性预后最佳（中位RFS为21.9个月），转阴人群预后介于两者之间（中位RFS为15.6个月）（图3D）。

图3. (A)依据术后ctDNA-MRD状态，接受/未接受辅助化疗的Ⅱ~Ⅲ期CRC患者RFS的Kaplan-Meier曲线；(B)Ⅳ期CRC患者RFS的Kaplan-Meier曲线；(C)依据术后MRD状态，接受/未接受新辅助治疗的Ⅳ期CRC患者RFS的Kaplan-Meier曲线；(D)接受新辅助治疗的Ⅳ期CRC患者，基于根治性干预前后ctDNA动态变化的RFS的Kaplan-Meier曲线

MRD的检测时间与影像学病灶的出现时间相关

全队列348例MRD阳性患者中，26.7%（n=93）同时存在影像学可见病灶；该比例在不同时间点存在显著差异（18.5%~37.1%），以全部根治性治疗结束后队列占比最高（图4B）。

在同时配对CEA检测的222例MRD阳性患者中，仅68例合并CEA升高；与仅MRD阳性相比，MRD阳性同时伴随CEA升高，同步发生影像学病灶概率显著升高（OR=2.87，95%CI：1.60~5.16，P=0.0004）。

在其余无影像学病灶但MRD阳性的患者（n=255）中，MRD阳性至影像学复发的中位提前时间为5.3个月（95%CI：4.2~6.2），不同时间点提前时间存在统计学差异（log-rank P=0.007，图4A和C）。全部计划治疗刚结束后检出MRD阳性，中位提前时间最短，为3.2个月（95%CI：2.7~5.0）；随访监测阶段检出MRD阳性，中位提前时间最长，达7.3个月（95%CI：4.8~10.4）。

按分期分层：Ⅱ~Ⅲ期CRC患者的预后较好，中位提前时间为7.1个月（95%CI：6.1~14.5）；Ⅳ期为4.6个月（95%CI：3.5~5.6）；Ⅳ期复发风险更高（HR=2.0，95%CI：1.4~2.9，P＜0.0001）。术后时间点，MRD阳性Ⅱ~Ⅲ期患者生存期优于Ⅳ期MRD阳性患者；但在全部计划治疗完成后，该生存差异消失。这提示辅助治疗的获益存在局限性，与接受新辅助治疗的MRD阳性Ⅳ期患者模式相似（图4D和E）。

图4. (A)对于首次检出MRD时尚未发现影像学病灶的患者，采用Kaplan-Meier法估算自MRD首次检出至影像学复发的提前时间。(B)不同时间点同步病灶的发生概率。(C)森林图展示上述各时间点的中位提前时间（mLT）及其对应的95%CI。(D)术后时间点，按肿瘤分期（Ⅱ~Ⅲ期 vs. Ⅳ期）分层评估提前时间。(E)在全部计划治疗完成的时间点，按肿瘤分期（Ⅱ~Ⅲ期 vs. Ⅳ期）分层评估提前时间

ctDNA与影像学检查频次提升相关，且促进更早的、潜在的治愈性干预

4727次MRD检测中，65.1%伴随同步影像学检查。MRD阳性结果显著驱动临床开展进一步影像学评估：81.9%的MRD阳性患者在30天内完成影像学检查，MRD阴性仅62.5%（P＜0.0001）；拓展至45天窗口，MRD阳性患者接受PET-MRI、MRI等强化二线影像检查比例更高（14.8% vs. 5.3%，P＜0.0001）。

全队列1226例患者，179例（14.6%）接受复发灶二次根治性治疗，占全部复发患者的52.6%。纵向多时间点ctDNA监测，对比仅依靠术后单次检测，MRD阳性复发检出灵敏度由48.5%提升至79.9%（P=0.0007），对寡转移病灶检出价值更高。MRD阳性患者中41.1%（143/348）接受转移灶二次根治治疗；MRD阴性患者仅4.1%（36/878）接受二次根治治疗。

研究结论

ctDNA检测可构建风险分层体系，并界定时间窗口，为后续干预策略提供参考；尚需开展前瞻性干预研究明确其临床效用与最佳实施模式。

本研究新增认知：

Ⅱ~Ⅲ期MRD阳性患者复发风险高于Ⅳ期MRD阴性患者，提示MRD状态比传统TNM分期更具预后参考价值。

无论ctDNA检测结果如何，Ⅳ期患者接受辅助治疗的持久获益有限；但ctDNA阳性结果是明确的临床触发因素，会显著提升二线强化影像学检查（MRI、PET-CT）的使用。

74%的病例中MRD检出早于影像学可见肿瘤病灶；在随访监测周期内，从MRD阳性到影像学检出复发的提前时间个体差异显著。

多时间点连续MRD检测比单次检测灵敏度更高：复发检出灵敏度由48.5%提升至79.9%。

本研究对科研、临床实践及政策的启示

如果进一步完善MRD阳性结直肠癌患者的临床试验体系，ctDNA检测有望将肿瘤诊疗由“被动应对复发”转变为“主动风险防控”。

对于Ⅱ~Ⅳ期CRC患者的持续随访监测，纵向ctDNA检测可提供更丰富的参考信息。

参考文献：Maddalena G, et al. Clinical impact of prospective circulating tumour DNA testing for minimal residual disease in colorectal cancer: the INTERCEPT programme experience. Gut. 2026 Oct 1:gutjnl-2026-339167.

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