肝癌作为全球第六大常见恶性肿瘤和第三大恶性肿瘤死因，其疾病负担正以前所未有的速度攀升。其中，肝细胞癌（HCC）为最主要病理类型，约占80%。尽管监测手段和影像学技术不断发展，仍有大量患者确诊时已处于晚期，整体5年总生存（OS）率不足20%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的引入从根本上改变了晚期HCC的一线治疗格局。当前，不可切除或晚期HCC的一线系统治疗已由以索拉非尼、仑伐替尼为代表的靶向单药治疗，转向以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的免疫联合策略。然而，由于缺乏直接比较各种基于ICI联合治疗的头对头研究，临床医生在为个体患者选择最佳治疗策略时仍面临现实挑战。为弥补这一证据空白，研究人员开展了一项网络荟萃分析，旨在定量评估并排序现有基于ICI的联合系统治疗用于HCC的疗效和安全性，从而为临床实践提供循证指导。

研究方法

研究人员在PubMed、Cochrane Library和Web of Science中进行了系统文献检索，以识别比较基于ICI的联合系统治疗与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗用于HCC患者的随机对照研究。随后采用随机效应网络荟萃分析比较结局指标，包括OS、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）以及≥3级不良事件的发生率。这些比较的证据质量采用GRADE框架进行系统评估。

研究结果

最终分析纳入8项随机对照研究，总计4637例患者。单项研究样本量范围为326~796例，其中，2663例患者（57.4%）接受基于ICI的联合系统治疗。所有研究对照组干预均为索拉非尼或仑伐替尼。

在生存获益方面，全部8项研究共计4637例患者均提供了OS数据。联合治疗组的中位OS范围为16.4~23.7个月，而接受TKI单药治疗的对照组为10.4~20.6个月。汇总分析显示，对比对照组，ICI联合治疗组的OS有统计学显著改善，死亡风险降低25%（HR=0.75，95%CI：0.67~0.84，P<0.05），证据质量为中等（图1）。在PFS方面，同一纳入人群中全部8项研究均报告了PFS数据。ICI联合治疗组中位PFS范围为3.8~9.1个月，TKI单药治疗组为4.0~9.2个月。分析显示，ICI联合治疗组PFS结局显著更优（HR=0.71，95%CI：0.62~0.83，P<0.05），同样由中等确定性证据支持（图1）。

图1. 接受ICI联合系统治疗 vs. TKI治疗患者OS（a）和PFS（b）的合并HR

在肿瘤缓解方面，全部8项纳入研究共报告了4586例患者的DCR和ORR数据。与单药TKI相比，ICI联合系统治疗在DCR方面表现出获益趋势，但未达到统计学显著性（OR=1.24，95%CI：0.93~1.66）。在ORR方面，联合治疗组有24.5%的患者达到ORR事件的终点，单药TKI组仅为9.4%，联合治疗组实现了显著且稳健的改善（OR=3.91，95%CI：2.63~5.81，P<0.05）（图2）。

在安全性方面，ICI联合系统治疗未导致≥3级不良事件（AEs）发生率出现统计学显著增加（OR=1.22，95%CI：0.94~1.58，P>0.05）。ICI联合治疗的常见AEs主要涵盖免疫相关现象、伴随药物的靶向毒性以及重叠事件，包括皮肤事件、胃肠道疾病和实验室异常。疲劳、发热和乏力等一般性疾病也较常见。高血压和蛋白尿较为突出，特别是在涉及抗血管生成药物的联合方案中。尽管≥3级AEs无统计学显著差异，但由于置信区间包含了潜在危害，临床上相关的风险增加尚不能排除（图2）。

图2. 接受ICI联合系统治疗vs. TKI治疗患者DCR（a）、ORR（b）及≥3级不良事件发生率（c）的合并OR

为评估患者特征对治疗效应的潜在影响，研究进行了预设亚组分析。在性别、年龄、BCLC分期、ECOG体能状态、高危预后特征各亚组中，OS、PFS获益均保持稳定。乙型肝炎病毒(HBV)相关HCC亚组可见显著OS获益（HR=0.65，95%CI：0.58~0.72），但丙型肝炎病毒(HCV)相关HCC亚组（HR=0.80，95%CI：0.55~1.04）、非病毒病因亚组（HR=0.90，95%CI：0.76~1.03）未见OS获益。Child–Pugh A6患者中未观察到PFS获益（HR=0.84，95%CI：0.47~1.22）。

进行网络荟萃分析对比4类治疗策略（TKI单药、双ICI治疗、ICI联合抗VEGF、ICI联合TKI）用于晚期HCC的OS、PFS、DCR、ORR（表1、图3）。对于OS，与TKI单药治疗相比，双ICI（HR=0.77，95%CI：0.68~0.87）和ICI联合抗VEGF治疗方案（HR=0.65，95%CI：0.57~0.74）均显示出显著改善，而ICI联合TKI治疗未产生统计学显著的OS获益（HR=0.89，95%CI：0.77~1.02）。此外，与ICI联合TKI治疗相比，ICI联合抗VEGF治疗显示出更优的OS（HR=0.74，95%CI：0.55~0.98）；对于PFS，所有联合治疗方案相对于TKI单药治疗均显著改善PFS。双ICI治疗相比ICI联合抗VEGF治疗与显著更差的PFS相关（HR=1.49，95%CI：1.26~1.76）。ICI联合抗VEGF治疗在PFS方面也优于ICI联合TKI治疗（HR=0.75，95%CI：0.63~0.89）。双ICI与ICI联合TKI治疗方案之间未观察到显著差异（HR=1.12，95%CI：0.94~1.33）；对于DCR，对比TKI单药治疗，各联合治疗方案均未能显著改善DCR；对于ORR，各联合治疗方案均显著优于TKI单药治疗。双ICI（OR=2.02，95%CI：1.05~3.89）以及ICI联合抗VEGF治疗（OR=2.56，95%CI：1.35~4.86）疗效均优于ICI联合TKI治疗，而双ICI对比ICI联合抗VEGF无统计学差异（OR=0.79，95%CI：0.42~1.48）。

表1. 网络荟萃分析中OS（a）、PFS（b）、DCR（c）和ORR（d）分析的森林图

图3. 网络荟萃分析的联赛表

OS亚组分析显示，ICI联合TKI治疗在男性、年龄<65岁或ECOG PS 0或1等亚组中未显著改善OS。在BCLC B期和年龄>65岁亚组中，仅ICI联合抗VEGF治疗显示出显著OS获益（分别为HR=0.52和HR=0.58）。同样，在HCV感染亚组中，ICI联合抗VEGF治疗与显著OS改善相关（HR=0.47）。在非病毒感染亚组中，没有任何基于ICI的联合治疗显示出显著OS获益。

研究结论

对于HCC患者，HCV感染及非病毒病因人群除外，ICI联合系统治疗相比TKI单药应作为优先选择，用以提升治疗疗效。在所评估的方案中，与ICI联合TKI治疗相比，ICI联合抗VEGF治疗显示出更优的OS和PFS。双ICI与ICI联合TKI治疗之间未观察到OS或PFS的统计学显著差异。尽管所有联合方案均显著改善ORR，但与单药TKI相比，DCR未观察到统计学显著差异。本网络荟萃分析为晚期HCC选择最佳基于ICI的联合治疗提供了高质量证据。未来需要进一步大规模、高质量随机研究来验证这些发现并完善患者分层。

小结与讨论

本项网络荟萃分析为HCC一线治疗中不同ICI联合方案之间的疗效、安全性对比提供重要证据。分析得出若干主要发现：第一，与单药TKI相比，ICI联合系统治疗可使死亡风险下降25%、疾病进展风险下降29%；第二，虽然该联合治疗在大多数亚组中显示出更优的OS，但HCV和非病毒感染患者为例外，而PFS获益仅在Child–Pugh评分为6的患者中缺失；第三，虽然联合治疗未显著改善DCR，但显著提高了ORR；第四，进一步分析表明，双ICI和ICI联合抗VEGF方案与ICI联合TKI相比与显著更好的OS相关，且所有联合治疗均显著优于单药TKI，其中ICI联合抗VEGF在OS和PFS方面似乎获益更显著；第五，安全性方面，3级及以上不良事件未见显著增加，但仍需关注免疫相关事件及抗血管生成相关毒性。总之，基于ICI的联合系统治疗是晚期HCC治疗的重要进步，总体上优于TKI单药；ICI联合抗VEGF可能为优选策略，但HCV/非病毒病因及肝功能受损等特殊人群仍需个体化决策。未来需开展个体患者水平分析及更多高质量随机对照研究，以明确持久获益和最佳联合策略。

参考文献Yishan Peng, et al. The efficacy and safety of immune checkpoint inhibitor combinations for hepatocellular carcinoma: a systematic review and network meta-analysis. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2026 Oct.

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