2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间10月23~27日在西班牙马德里举行。ESMO年会集中展示全球最新临床研究成果，其中Late-Breaking Abstract（LBA，最新突破性摘要）历来备受关注，通常聚焦具有重要临床意义的前沿研究。本届ESMO大会上，胰腺癌领域多项KRAS相关研究入选LBA（摘要号：LBA82、LBA83、LBA85）[1~3]，分别聚焦晚期经治患者的靶向治疗、根治术后辅助疫苗治疗以及可切除患者围术期靶向联合治疗。《肿瘤瞭望消化时讯》特邀西安交通大学第一附属医院李恩孝教授针对上述研究进行解读与点评。

RASolute 302研究补充亚组分析：Daraxonrasib在不同RAS突变、化疗方案及既往治疗背景下均显示一致OS获益

Daraxonrasib是一种口服、RAS(ON)多选择性三元复合物抑制剂，可靶向活化、GTP结合状态的突变型及野生型RAS。在RASolute 302研究的主要分析中，在既往经治的转移性PDAC（mPDAC）全体患者中以及在RAS G12突变mPDAC患者中，Daraxonrasib较标准治疗化疗均显著改善了OS和PFS，且安全性可控。本次ESMO大会进一步报告了RASolute 302研究的补充亚组分析结果[1]。

结果显示，数据截止日期（2026年2月10日），中位随访时间为8.5个月。在所有RAS突变亚组中，均观察到Daraxonrasib相比化疗的OS获益，各RAS亚组的OS风险比（HR）分别为：G12D突变亚组0.49、G12V突变亚组0.32、G12R突变亚组0.61，RAS Q61突变亚组0.37以及肿瘤中未检出RAS突变的患者亚组0.43（图1）。

图1. 按RAS基因型亚组分析的OS结果

此外，与化疗相比，Daraxonrasib在预设的标准化疗方案亚组中均持续显示出OS获益（HR：0.32~0.46），包括GnP方案（HR=0.45）、mFOLFIRINOX/FOLFOX方案（HR=0.46）以及Nal-IRI+5-FU/LV方案（HR=0.32）（图2）。

图2. 按预设标准治疗化疗方案分层的OS分析结果

与化疗相比，接受Daraxonrasib治疗的患者在不同既往治疗背景下也观察到了OS改善，包括在新辅助/辅助治疗后6个月内发生的转移性疾病的患者（HR=0.36）以及既往针对转移性疾病接受过一线治疗的患者（HR=0.43）。

AMPLIFY-7P研究：Camupepimut在KRAS突变PDAC根治后辅助治疗中显示6个月DFS及部分亚组获益信号，安全性良好

Camupepimut（ELI-002 7P）是一款七价、mKRAS特异性、淋巴结靶向、两亲性疫苗。AMPLIFY-7P研究是一项Camupepimut挑战可切除胰腺癌术后辅助治疗的Ⅱ期研究[2]。研究纳入Ⅰ~Ⅲ期、存在KRAS突变的、接受根治性治疗后≤6个月无复发的PDAC患者。患者按2:1随机分配，按淋巴结状态（N0 vs. N1/2）分层，接受Camupepimut单药治疗或观察等待。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。研究共纳入144例KRAS突变PDAC患者（Camupepimut组96例，观察组48例）。分层后淋巴结状态均衡（N1/N2：59.4% vs. 60.4%），但ctDNA阳性比例（20.8% vs. 12.5%）不均衡。

结果显示，疗效方面，主要DFS终点未达到（HR=0.85，P=0.539），但预设的6个月DFS显示14%的获益（75.7% vs. 61.7%，HR=0.55，P=0.0557）（图3）。在部分预设亚组中观察到明确的临床信号：ctDNA阴性亚组：HR=0.51，P=0.0280；ctDNA阳性亚组：HR=0.57，P=0.0489；既往未接受过放疗亚组：HR=0.59，P=0.0221。此外，mKRAS特异性T细胞与疗效相关（中位DFS：未达到 vs. 6.08个月，HR=0.22，P<0.0001）。安全性方面，Camupepimut组和观察组≥3级不良事件发生率分别为10.4%和14.6%，严重不良事件发生率分别为6.3%和8.3%，未出现新的安全性信号。

图3. 预设DFS分析结果：6个月DFS率

HRS-4642联合化疗±阿得贝利单抗围术期治疗KRAS G12D突变可切除胰腺癌：ORR达63%~87%，R0切除率100%，安全性可控

HRS-4642是一种新型高亲和力、选择性、长效非共价KRAS G12D抑制剂。本届ESMO大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院沈柏用教授团队公布了HRS-4642联合化疗±阿得贝利单抗用于KRAS G12D突变胰腺癌围术期治疗的Ⅱ期研究初步结果[3]。研究纳入初治、可切除、KRAS G12D突变胰腺癌患者，患者接受8个周期、每3周一次的围手术期治疗：HRS-4642联合GnP，不联合（队列1）或联合（队列2）阿得贝利单抗。主要研究终点为根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和安全性。

结果显示，截至2026年9月3日，每个队列均纳入30例患者。安全性方面，所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE）。队列1和队列2的≥3级TRAE事件发生率分别为47%和53%，最常见为中性粒细胞减少和白细胞减少。无致死性TRAE或因TRAE而无法手术的情况。疗效方面，所有患者均观察到肿瘤缩小。队列1和队列2的ORR分别为63%和87%，中位至缓解时间分别为51天和49天；6个月EFS率分别为87%和96%，OS数据尚未成熟（图4）。队列1和队列2分别有23例和29例接受手术；在切除患者中，两队列R0切除率均为100%，MPR率均为17%。所有基线CA19-9>正常上限（ULN）的患者均出现≥50%的下降。

图4. 疗效分析结果

【大咖点评】

李恩孝 教授

本届ESMO报道的三项KRAS相关研究，既是对既有药物临床研究数据的更新与拓展，也体现了治疗模式的进一步延伸。

首先，在后线靶向治疗方面，RASolute 302研究既往结果显示，Daraxonrasib组中位OS达13.2个月，降低死亡风险60%。本次更新数据进一步支持泛突变亚群获益，提示Daraxonrasib有望成为高级别二线精准治疗的标准方案。未来仍有两方面值得关注：一是Daraxonrasib联合标准化疗（SOC）用于一线治疗的安全性与疗效；二是该药向围手术期治疗推进，有望进一步改善泛RAS突变患者的预后。

其次，在围术期靶向联合治疗方面，沈柏用教授团队公布了HRS-4642联合化疗±阿得贝利单抗用于KRAS G12D突变胰腺癌围术期治疗的Ⅱ期研究初步结果。目前，对于可切除胰腺癌，以化疗为主的围术期治疗模式尚未被充分证实能够显著改善DFS、EFS及OS。同时，受胰腺解剖结构复杂、肿瘤位置特殊及生物学行为侵袭性强等因素影响，约15%～20%的可切除胰腺癌患者缺乏有效治疗选择，辅助治疗长期局限于化疗的局面亟待改变。基于此背景，该研究应运而生。结果显示，所有患者均观察到肿瘤缩小，队列1和队列2的ORR分别为63%和87%，6个月EFS率分别为87%和96%，且未出现致死性TRAE或因TRAE无法手术的情况。这一结果也与王理伟教授团队此前开展的HRS-4642联合化疗一线治疗KRAS G12D突变晚期胰腺癌研究相呼应。总的来说，该研究有两点值得关注：其一，尽管目前仅为初步结果，但这种针对可切除胰腺癌驱动基因突变实施精准围手术期治疗的方案设计与治疗模式，有望改善患者预后；其二，该研究突破了常规临床试验由后线向前线逐期推进的传统模式，对于缺乏标准治疗或有效手段的难治性肿瘤而言，是一种值得关注的研究尝试，也可能对未来临床研究设计产生重要影响。当然，在推进此类研究时，仍需特别关注试验方案设计的依据，并遵循联合用药的基本原则。

最后，在疫苗治疗方面，尤其是mRNA疫苗研究结果的发布为癌症治疗带来了里程碑式的进展。Camupepimut是一款七价、靶向淋巴结的mKRAS特异性两亲性疫苗。在前期研究基础上，本次报道的结果显示，其主要终点DFS未达到统计学差异，但这一具有生物学和临床相关性的信号，仍可为未来Ⅲ期研究提供依据。同时，可切除肿瘤辅助或新辅助疫苗研究中存在的失败及争议也提示，个体化肿瘤突变抗原与新抗原选择、mRNA疫苗设计、个体化制备、编码抗原数量及实施方案优化等技术环节仍需进一步提升。值得强调的是，这项研究不仅为胰腺癌，也为其他瘤种的疫苗研发提供了新思路。例如，本届ESMO公布的Ⅲ期INTERpath-001研究显示，intismeran联合在恶性黑色素瘤中已证实有效的帕博利珠单抗，可降低复发或死亡风险42%。该研究首次在Ⅲ期随机对照试验（RCT）中证实了个性化mRNA疫苗联合免疫检查点抑制剂的临床获益，推动了相关研究热潮，同时也为该疫苗的上市及辅助治疗临床应用提供了高级别循证医学证据。

KRAS突变PDAC的治疗布局正从后线向一线、从辅助向围术期、从靶向单药向联合化疗/免疫及KRAS特异性疫苗拓展，逐步形成全程管理格局。您认为当前应如何进行治疗排布与序贯联合，才能最大化全程获益，同时控制耐药发生和毒性叠加？

李恩孝 教授

纵观胰腺癌的治疗演进历程，化疗始终是贯穿围手术期至姑息治疗全程的基石。近年来，随着针对RAS、BRAF、MMR、Claudin18.2、BRCA1/2、HER2过表达或扩增、NTRK、MET、RET等靶点药物的研发上市，以及多项Ⅱ～Ⅲ期临床研究取得阳性结果，胰腺癌已迈入靶向治疗及靶免化联合治疗时代。Ⅲ期RCT POLO研究证明携带胚系BRCA1/2突变的患者在一线含铂化疗获益后采用奥拉帕利维持治疗提高了中位PFS和中位OS；KRAS G12抑制剂阿达格拉西布和索托拉西布相继获得各种指南推荐用于后线治疗；多款KRAS G12D抑制剂和泛RAS抑制剂已经完成Ⅲ期RCT或正在进行不同形式的单药或联合治疗研究；还有其他一些罕见突变，如BRAF V600E、HER2、RET、NRG1等，基于相应抑制剂乃至ADC类药物已在其他瘤种获批，目前亦在晚期胰腺癌中开展多项IIT研究，以探索其疗效与安全性。这些新型治疗靶点为胰腺癌精准治疗提供了丰富的手段。因此，在制定全程、系统、个体化的治疗方案时，基于包含DNA和RNA的NGS检测进行分子分型尤为重要。2020年Lancet Oncology发表的Know Your Tumor注册试验回顾性分析结果表明，有12%~25%的胰腺癌携带有可操作的分子改变，接受匹配靶向治疗患者其生存显著优于仅接受不匹配治疗的患者，中位OS分别为2.58年和1.51年（HR=0.42，P=0.0004）。这一结果提示结合患者的临床病理特征给予精准靶向治疗可以有效延长其生存。

回归临床实践，当前应如何进行治疗排布与序贯联合，以最大化全程获益，同时控制耐药与毒性叠加？个人观点如下：在围术期治疗中，方案须基于指南推荐审慎制定，化疗仍是可选的基础策略，未来靶免化联合研究的数据值得期待；在一线治疗中，SOC仍是基石方案。有望改变临床结局的研究包括Daraxonrasib及HRS-4642联合化疗的Ⅲ期RCT，以及秦叔逵教授、郝继辉教授共同牵头的索凡替尼联合卡瑞利珠单抗及AG方案一线治疗Ⅲ期研究结果。这些结果有望重塑未来晚期胰腺癌一线治疗的格局：其一，针对KRAS G12D突变患者，采用HRS-4642联合化疗；针对泛RAS突变患者，采用Daraxonrasib单药或联合化疗。理论上，此类联合模式既可协同增效、克服单药耐药，又因作用机制不同而避免毒性显著增加。其二，对于无RAS突变患者，可采用多靶点抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂及SOC。其三，对于携带罕见靶点患者可探索开展相关一线治疗IIT研究；在二线及后线治疗中，对于存在RAS突变的患者，应优先考虑针对性治疗，避免一线治疗带来的相关不良反应叠加，加速本已经存在的厌食-恶病质。在维持治疗方面，对于一线或二线治疗获益的患者，靶向治疗应持续至疾病进展（PD）或不可耐受；对于联合治疗患者，是否停用导致严重不良反应的药物，则是重要的考量因素。

综上所述，未来胰腺癌的治疗必将迈向基于精准基因检测指导的分层治疗模式。在MDT指导下，合理应用可及的靶向药物，联合或不联合SOC乃至免疫检查点抑制剂，或进行科学序贯，将是提升患者生存率与生活质量的基本策略。

李恩孝 教授

我认为，最值得期待的突破主要集中在两个层面。其一，是KRAS抑制剂联合SOC±免疫检查点抑制剂在可切除胰腺癌围手术期治疗中的临床研究取得进展，以及mRNA疫苗辅助治疗疗效的进一步验证。这一方向之所以关键，是因为约75%的可切除患者术后仍会出现复发，5年生存率仅为15%~20%；然而，目前仍缺乏高级别循证医学证据，以指导围手术期治疗的规范实施。因此，改善可手术胰腺癌患者的生存获益，已成为提高胰腺癌整体5年生存率的关键突破口。其二，则是上述治疗方案在晚期胰腺癌一线治疗中的RCT结果取得突破。

展望未来，本领域的研究布局应重点关注以下方向：一是可切除患者的围手术期治疗探索；二是在优化一线、二线化疗、靶向及免疫联合方案的同时，探索相应的疗效预测因素及其影响因素；三是关注耐药及其发生机制，并开展如何克服耐药的基础研究与转化研究。

专家简介

参考文献[1] Zev A. Wainberg, et al. 2026 ESMO. Abstract:LBA82.[2] Eileen M. O'Reill, et al. 2026 ESMO. Abstract:LBA83.[3] Chenlei Wen, et al. 2026 ESMO. Abstract:LBA85.

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