编者按：低位直肠癌的肛门保留一直是医生和患者关注的热点，放射治疗单独使用可以使部分患者达到根治性效果从而保留肛门及其功能。本届ASCO大会上报告了多中心、II期WW2研究（摘要号LBA3514）结果，证实了高剂量CRT的疗效和安全性。中国医学科学院肿瘤医院的金晶教授对该研究进行了精彩点评。

 

研究简介

 

01 背景  

 

同步放化疗可能使部分直肠癌患者免于根治性手术和造瘘。前期研究已证实增加放疗剂量可显著提高肿瘤控制，且未显著增加晚期不良反应的发生率。该项多中心、前瞻、II期研究（WW2）探索低位直肠癌通过高剂量放疗达到器官功能保全的安全性及有效性。

 

02 方法  

 

研究纳入低位直肠癌患者，关键入组标准包括：内镜示肿瘤下缘距肛缘≤6cm；计划行腹会阴联合切除手术（Abdominoperineal resection，APR）或超低位切除术者；可切除的cT1-3N0-1M0（N1要求阳性淋巴结位于肿瘤水平，且可被包括在原发肿瘤的靶区内）。患者首先接受同步放化疗（Chemoradiotherapy, CRT），放疗采用适形调强技术（intensity modulated radiation therapy，IMRT），每次行图像引导确认治疗精确度，肿瘤区照射62Gy/28fx，淋巴结引流区照射50.4Gy/28fx；放疗日口服卡培他滨，825mg/m2/d, bid。治疗结束后6-12周行疗效评价，达临床完全缓解（Clinical complete response，cCR）者接受等待观察策略；评价时有残存肿瘤或cCR后出现再生长者行手术治疗。cCR的判定标准包括：视诊/触诊无明确肿瘤，肿瘤床活检阴性，MRI未见残存肿瘤或淋巴结。主要研究终点是仅行CRT的2年局部区域控制率。

 

03 结果  

 

自2015年至2019年，来自3个丹麦中心共107例患者纳入研究，中位年龄71岁，64%为男性；cT1/T2/T3 及cN1 的比例分别为15%/54%/31%及29%；共92例（86%，范围：78-92%）患者达到cCR并接受等待观察策略。有4例患者因各种原因未完成随访而出组，最终103例患者随访至少2年，其中63例患者CRT后无局部区域再生长，局部区域控制率是61%（63/103; 51-71%）。对于CRT后达到cCR接受等待观察的人群，2年局部区域控制率为73.8%（95%CI 63.2-81.8）。23例患者在cCR后出现肿瘤再生长，其中5例行经肛门内镜微创手术，15例行根治性手术，3例行姑息治疗。最终30个月的无转移生存率（Metastasis-free，MFS）和总生存率（Overall survival，OS）分别为85.4%(95%CI 76.5-91.1)和 94.8%(95%CI 87.8-97.8)。在63例持续2年cCR的患者中，低位直肠前切除综合征（Low Anterior Resection Syndrome，LARS）评分占比分别是: 无/轻度/重度 37%/28%/35%；勃起功能障碍发生情况分别是：G3/G2/G1/G0 3/4/6/26例；分别有1例患者发生2级腹泻、便秘、便失禁、直肠出血、性欲下降；4例患者发生2级尿频。

 

04 结论  

 

肿瘤区62Gy/28fx的同步放化疗可治愈多数低位直肠癌患者，获得较好的肿瘤控制和生存数据，患者报告的毒性低。这种治疗模式可在多中心执行，建议作为标准治疗方案。（Clinical trial information: NCT02438839）

 

点评

 

低位直肠癌的肛门保留一直是医生和患者关注的热点，放射治疗单独使用可以使部分患者达到根治性效果从而保留肛门及其功能。现代放疗包括适形调强技术、图像引导等可以使放疗达到剂量更高、照射更准、副反应更低的效果。WW2这项多中心、II期研究证实了高剂量CRT的疗效和安全性。

 

WW2研究纳入了大部分是T2/T3肿瘤的患者，且N1仅占29%，选择了肿瘤负荷相对低的人群是该项研究取得成功的重要因素。研究显示高达86%的患者仅接受剂量增加的CRT即达到cCR标准可接受等待观察策略，最终61%的患者达到持续2年cCR，这个比例在全球范围是非常高的。T1/T2患者较 T3/T4者更容易获得病理完全缓解（pathological complete response, pCR）[1]。国际等待观察数据库（IWWD）[2]发现T3/T4者更易局部再生长，直到cCR持续1年后不再有差异。如果面临分期较晚、高危复发因素更多的患者人群，或许需要联合化疗等更强的治疗方案以达成等待观察策略，例如OPRA研究[3]等。

 

另一个重要的问题是等待观察患者出现肿瘤再生长的处理和代价，该研究显示绝大部分（20/23）患者能够被挽救治疗，甚至还有部分保留肛门的机会（5/23）。从全组疗效来看也获得了较好的生存数据，30个月的MFS为85.4%，OS为 94.8%。

 

增加放疗剂量可能会增加pCR率，我们知道常规放疗剂量45-50Gy能达到pCR的概率约15%，有meta分析[4]显示54-60Gy的高剂量放疗可获得24.1%的pCR率。WW2研究采用肿瘤区外照射同步加量至62Gy，肛门功能保全较好，在63例持续cCR已达2年的患者中，LARS评分轻度以下的比例高，G2/G3的勃起功能障碍发生率低，直肠出血仅1例，提示本方案的加量剂量和方式都较合适。近距离治疗也是一种加量方式，但安全性需谨慎对待。有系统综述[5]发现CRT联用高剂量率直肠腔内放疗，pCR率可达21.1%。但该项研究的前序研究WW1探索了肿瘤区照射60Gy/30fx后行5Gy近距离放疗加量，3级直肠出血发生率为7%。OPERA研究（NCT02505750）尝试直肠外照射9Gy/5fx/1周加量与近距离放疗加量90Gy/3fx/4周，直肠出血率为12%和63%。

 

WW2研究开拓了视野，提供了疗效可靠的治疗思路。在现代放疗时代，对于低位直肠癌患者，肿瘤区62Gy/28fx的CRT可以使较大比例的患者获得疗效和功能并取的结果。尽管扩大样本量和长时间随访仍然是需要的，该方案也给医生和患者带来了惊喜。

 

参考文献：

 

[1] Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data [J]. Lancet Oncol, 2010, 11(9): 835-844. DOI:10.1016/s1470-2045(10)70172-8.

 

[2] Fernandez LM, S?o Juli?o GP, Figueiredo NL, et al. Conditional recurrence-free survival of clinical complete responders managed by watch and wait after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer in the International Watch & Wait Database: a retrospective, international, multicentre registry study [J]. Lancet Oncol, 2021, 22(1): 43-50. DOI:10.1016/s1470-2045(20)30557-x.

 

[3] Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub MJ, et al. Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy [J]. J Clin Oncol, 2022, Jco2200032. DOI:10.1200/jco.22.00032.

 

[4] Hearn N, Atwell D, Cahill K, et al. Neoadjuvant Radiotherapy Dose Escalation in Locally Advanced Rectal Cancer: a Systematic Review and Meta-analysis of Modern Treatment Approaches and Outcomes [J]. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2021, 33(1): e1-e14. DOI:10.1016/j.clon.2020.06.008.

 

[5] Buckley H, Wilson C, Ajithkumar T. High-Dose-Rate Brachytherapy in the Management of Operable Rectal Cancer: A Systematic Review [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017, 99(1): 111-127. DOI:10.1016/j.ijrobp.2017.05.023.

 

专家简介

 

金 晶  博士，教授，博士生导师

 

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长助理、放疗科主任

 

中国医学科学院肿瘤医院 主任医师

 

中华医学会第十届放疗专委会常务委员兼秘书长

 

中国抗癌协会第五届放疗专委会 副主任委员

 

中国医师协会第二届放疗专委会常务委员

 

中国医师协会第一届结直肠专业委员会常务委员

 

CSCO胃癌专业委员会副主任委员

 

2022年深圳第一届“最美科技工作者”称号

 

主持多个全国III期多中心研究发表JCO、JAMA子刊、红皮等期刊