来自荷兰的Yara L. Verschoor在2022年ASCO年会上报告了原始NICHE研究队列的最终疗效数据，表明30%的pMMR和100% 的dMMR肠癌对新辅助纳武单抗联合伊匹单抗产生应答（摘要号3511）。

PD-1和CTLA4 双重阻断改变了某些肿瘤的治疗前景。尽管该联合方案对转移性错配修复缺陷 (dMMR) 结直肠癌非常有效，但对转移性MMR正常表达的(pMMR) 结直肠癌患者无效。NICHE研究是首个结肠癌 (CC) 新辅助免疫治疗研究，在dMMR (n= 20) 患者中的反应率达到100%，而pMMR (n= 15) CC的反应率为27%。相比之下，在dMMR肿瘤中，标准FOLFOX新辅助化疗的病理反应仅为5%。

研究设计

非转移性、可切除dMMR 或pMMR 肠癌患者接受单次ipilimumab 1mg/kg和两次 nivolumab 3mg/kg治疗，并在6周内接受手术。此外，pMMR肿瘤患者随机接受塞来昔布治疗。主要终点是安全性和可行性，次要终点包括 30 例dMMR 患者和 30 例pMMR 肿瘤患者的病理缓解率和无病生存期。病理反应定义为50%或更少的存活肿瘤静息 (VTR)，主要病理反应 (MPR) 定义为<10% VTR。

疗效和安全性

 

30例pMMR 患者和32例dMMR肿瘤患者可用于疗效分析。在pMMR 队列中，在9/30 (30%, 95% CI 14~46%) 患者中观察到病理缓解，包括7 例 MPR（3例病理完全缓解）和 2例部分缓解。9例pMMR 应答者中有4例接受了塞来昔布。5例患者接受了辅助化疗。在中位随访 25个月（IQR 12~35 个月）时，pMMR 组中的3例患者（均为无反应者）出现疾病复发。在32例dMMR 肿瘤患者中，100%患者观察到病理反应，MPR为31/32（97%，95%CI 91~100%），1例部分反应。在22/32 (69%, 95%CI 53~85%) 患者中观察到病理完全缓解。dMMR队列中的患者均未出现疾病复发。一例pMMR 肿瘤的患者因肌炎延迟了手术。在 12%的患者中观察到3级免疫相关不良事件，这与之前关于主要终点的报告一致。没有4级免疫相关AE，也没有意外的手术并发症。

Yara L. Verschoor教授在大会报告中指出，这些数据证实了之前发表的NICHE研究结果，在已完成的原始队列中，30%的pMMR和100%的dMMR 肠癌对新辅助纳武单抗联合伊匹单抗产生应答。目前有研究正在对该联合方案在大宗dMMR肠癌病例中的反应率进行验证，并有可能改变当前临床实践。将来可以进一步研究的方向包括：分析多维影像学、单细胞测序以及ctDNA等的生物标志物以及探索新的免疫联合方案在pMMR和dMMR肠癌的应用等。