胰腺癌仍然是人类最致命的癌症之一，且对目前的大多免疫治疗无效。俄勒冈州波特兰市普罗维登斯癌症研究所的医学博士Rom Leidner 及其同事在The New England Journal of Medicine杂志上发表了一例难治复发胰腺癌患者的个案报道，表明患者单次输注新型T细胞受体 (TCR) 诱导治疗能够获益，但仅适用于具有相同KRAS G12D突变和右等位基因的人群。

 

在接受新疗法之前，这位67岁的女性患者已经接受过多种治疗，包括新辅助化疗 (FOLFIRINOX)后手术，然后再次接受FOLFIRINOX辅助治疗以及额外的辅助放化疗和卡培他滨同步治疗。患者之前也接受过自体肿瘤浸润淋巴细胞疗法和大剂量白细胞介素2治疗，但均未有效阻止肺转移进展。

 

该患者首次接受抗白细胞介素6药物托珠单抗 (Actemra) 的预处理方案以预防细胞因子释放综合征后，于2021 年6月接受了新疗法，输注经过基因工程改造的自体T细胞，可表达同种异体TCR，靶向肿瘤表达的新抗原KRAS G12D。接受细胞输注约18小时后，患者接受大剂量白细胞介素2输注（每8小时静脉注射600,000 IU/mL，共5剂）。

 

输注6个月后患者的部分缓解率72% ，此时诱导的T细胞占患者循环中所有T细胞的2.4%，其中大部分是CD8+细胞。患者于第11天出院，并给予血液制品支持和骨髓生长因子治疗。中性粒细胞绝对计数在细胞输注后第21天恢复，血小板计数在第28天恢复。

 

研究人员已使用自体T细胞治疗第二例胰腺癌患者，该患者与第1例患者具有相同的KRAS 突变和HLA等位基因，该自体T细胞再次被设计为表达KRAS G12D反应性TCR。然而这例患者没有给予托珠单抗预处理，接受四次高剂量白细胞介素2后，这例患者出现3级细胞因子释放综合征并出现2级免疫效应细胞相关神经毒性事件。尽管TCR诱导的T细胞的循环水平较高，但这一次诱导T细胞的输注没有给患者带来临床获益。

 

比利时莱顿莱顿大学医学中心的医学博士Cornelis Melief在社论中表示，所有具有这种特殊 HLA等位基因并患有表达KRAS G12D突变肿瘤的患者都可能从这种TCR诱导治疗中受益。

 

具有相同突变但不具备这种HLA等位基因的患者无法受益，这会将TCR诱导治疗限制在小部分患者中。在美国，仅有约8%的白人患者和约11%的黑人患者携带必要的等位基因。

 

尽管如此，该研究结果仍然显示了显著的疗效，使经过大量前线治疗的患者表现出明显且持久的肿瘤缩小。该研究还启示我们，突变衍生的新抗原（如KRAS突变）可以被T细胞以高度特异性的方式有效靶向，而不会对健康细胞产生任何毒性影响。

 

参考文献：Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer N Eng J Med. Published online June 1, 2022.