根据发表在Developmental Cell杂志上的一项研究，Northwestern Medicine的研究人员发现了一种最常见胰腺癌的潜在治疗靶点。

 

研究结果表明，转录因子ISL2可以作为胰腺导管腺癌（PDA）的肿瘤抑制因子，并且它的缺失可以重新编程PDA细胞的转录和代谢状态。

 

ISL2的状态可以成为一种精确的医学方法，我们可以检查肿瘤，观察ISL2水平，然后确定这些肿瘤是否更依赖于脂质代谢，或者我们是否应该抑制这类肿瘤中的这条通路。

 

PDA的存活率很低——超过80%的患者是在癌症晚期确诊，此时肿瘤已不再符合手术切除的条件。确诊后，患者的平均生存期通常为4到6个月。

 

从本质上讲，PDA肿瘤包含致密组织，癌细胞不断地为其DNA转录和代谢功能重新编程，以在肿瘤的恶劣微环境中生存。

 

目前，我们已经很好地理解了什么驱动了胰腺癌的初始阶段，但在这些初始阶段之后，是什么使这些胰腺癌细胞变得如此具有可塑性，并在不同的微环境中生存？对此，我们还知之甚少。

 

研究人员使用无偏倚的全基因组CRISPR-Cas9筛选，在小鼠中研究PDA肿瘤细胞系，以识别可能参与PDA细胞生长和增殖的转录因子和染色质调节因子。

 

在表观遗传学水平上，研究人员发现在原发性PDA肿瘤中，转录因子ISL2（ISL2）通过DNA甲基化而沉默。值得注意的是，作为ISL2位点的DNA高甲基化的PDA肿瘤具有更强的侵袭性行为，这与较差的患者生存率有关。与正常肿瘤邻近组织相比，大多数PDA肿瘤ISL2位点的DNA甲基化水平更高，这表明在大多数胰腺肿瘤中ISL2在表观遗传学上是“沉默”的。

 

研究人员发现，通过基于CRISPR的表观遗传编辑提高ISL2的表达会降低PDA细胞的增殖。此外，他们发现，ISL2水平低的细胞具有更高的氧化磷酸化能力，而在这个过程中，细胞倾向于氧化线粒体中的脂质和其他代谢产物，而不是代谢葡萄糖来维持它们的生物能量需求。

研究人员指出，这一发现令人惊讶。因为大多数癌细胞更喜欢葡萄糖，但最近的研究表明，有癌细胞亚群实际上更依赖于氧化磷酸化，我们认为ISL2是这一动态过程的调节器之一。他们认为ISL2是这一动态过程的调节器之一。

 

对在体和离体的PDA肿瘤细胞的高级分子分析也显示，缺少ISL2的PDA细胞可能对靶向线粒体复合体I或氧化磷酸化发生之处的特定抑制剂敏感。

 

研究人员总结，总体来说，这些发现表明，抑制ISL2表观沉默下游通路可能是一个有前途的治疗靶点。这表明，ISL2可能在空间上调控这种基因表达程序，从而使胰腺癌细胞具有这种可塑性，并在这种环境中生存。

 

这项研究是第一个将ISL2描述为一种新型肿瘤抑制因子的详尽的文章，希望研究人员继续了解在胰腺癌发生发展中可能发挥了非常关键作用的这一变化。

 

来源：Harun Ozturk et al, ISL2 is a putative tumor suppressor whose epigenetic silencing reprograms the metabolism of pancreatic cancer, Developmental Cell (2022). DOI: 10.1016/j.devcel.2022.04.014