编者按：胰腺癌仍然是一种可怕的疾病，其生存率很低，一线和二线治疗大多无效。在2022年ASCO年会上展示的三个壁报分别讨论了基因组分析的价值（摘要4155）、免疫治疗对异质患者群体的潜力（摘要 4130）以及靶向治疗/化疗联合（LBA4011）在胰腺癌中的疗效。
胰腺腺癌是男性和女性癌症死亡的第四大原因，约占所有癌症死亡人数的7%。1 治疗晚期胰腺癌具有挑战性，通常依赖于一线化疗和二线化疗、靶向治疗和/或免疫治疗的联合。2 尽管胰腺癌患者的治疗前景不断变化，但患者的5年生存率仍然限制在约11%，而发生远处转移的患者生存率仅3%左右。
在2022年ASCO年会上，有3项不同研究侧重于确定新的治疗靶点并改善胰腺癌患者的预后。演讲者包括莫菲特癌症中心的Todd C. Knepper教授；罗切斯特梅奥诊所Aakash Desai教授以及中国金陵医院肿瘤中心的秦叔奎教授。
识别KRAS野生型胰腺癌中潜在的靶向基因组改变
Todd C. Knepper 教授
在第一项研究中，Knepper博士及其合作者调查了KRAS野生型 (KRASWT) 和KRAS突变 (KRASMUT) 胰腺癌患者中融合、突变和同源重组缺陷 (HRD) 的患病率，以期发现新的治疗靶点（摘要 4155）。
“不幸的是，与其他几种癌症类型不同，在其他几种癌症类型中，基于可靶向改变和确定的分子亚组的检测和分子谱分析导致患者的治疗选择增加，然而基因组学并未改变胰腺癌的治疗，这至少部分是由于驱动胰腺癌的突变分子结构相对同质，通常是KRAS突变，并且缺乏其他复发性、可靶向的改变。”
作者回顾性审查了 4,956 例使用 Tempus xT 实体瘤论文测序的肿瘤活检患者的记录，发现研究队列中 21% 的肿瘤是 KRASWT。“我们发现与KRASMUT胰腺癌患者相比，KRASWT 胰腺癌中潜在可靶向基因融合的频率增加了大约 5 倍，其中大约 10% 的 KRASWT 胰腺癌检测到潜在的可靶向基因融合，而 KRASMUT 胰腺癌的这一比例为 2.1%。目前，KRAS 状态不影响胰腺癌患者的治疗模式。然而，这项研究表明，更有可能为KRASWT 胰腺癌患者确定额外的治疗和/试验选择。”
除了基因融合之外，与 KRASMUT肿瘤 (3.1%) 相比，KRASWT (7.9%) 中 HRD更常见，BRAF (5.0% vs 0.2%)、CTNNB1 (1.3% vs 0.3%) 和 TSC2 (1.2% vs 0.1%)也是如此。与 KRASMUT (1.7% 和 0.4%) 相比，高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 和高微卫星不稳定性 (MSI-H) 在 KRASWT (2.9% 和 1.0%) 中也更常见。与迟发性队列相比，早发性胰腺癌患者（5.4%）的 HRD发生率更高，BRCA1/2 的种系改变也是如此。对 KRASWT 和 KRASMUT 胰腺癌之间差异的持续认识为临床试验的发展提供了信息，并有助于指导对这一人群进行全面的基因组分析。
突变和染色体重排在 KRASWT 胰腺导管癌中很常见
Aakash Desai 教授
在第二项研究中，Desai 博士及其同事对包含 241 例胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的大型队列进行了回顾性研究，旨在分析其肿瘤的分子特征和临床结果（摘要 4130）。
“据我们所知，这是现实世界中最大的KRASWT PDAC 患者队列之一，确定他们的分子特征和潜在的治疗机会，在这里，我们评估了KRASWT PDAC 的分子谱，发现了独特的改变、突变和染色体重排，揭示了这些肿瘤的高度异质性。”
研究结果显示，241 名患者中有 19 名（8%）为 KRASWT PDAC，诊断时患者的中位年龄为 61 岁，42% 患有 IV 期疾病。转移患者接受中位数为 2.5 线的治疗。在这 19 名 KRASWT PDAC 患者中，17 例 (89%) 使用梅奥诊所进行的 CLIA 认证的下一代测序小组确定了基因组突变，最常见的改变是 TP53 (53%)、CDKN2A (16%)、CDKN2B/ERBB2/PTEN/MSH3/RNF43/FBXW7/KMT2D/GNAS 基因的突变（各 11%）。在 26% 的患者中发现了染色体重排。
Desai 博士指出，KRAS 突变在 PDAC 中很常见，但 KRASWT PDAC 可能具有不同的生物学和治疗反应。这些最新的研究结果强调了为这种罕见且异质的PDAC 患者开发新疗法的必要性。这项研究中更有趣的发现是，在研究的 KRASWT PDAC 患者人群中，MSI-H 和 TMB-H 的倾向更高，这可能表明有机会用免疫疗法治疗这些患者。
尼妥珠单抗/吉西他滨可提高局部晚期或转移性 KRASWT 胰腺癌的生存率
秦叔逵教授
在第三项研究中，秦叔奎教授及其同事报告了尼妥珠单抗（一种抗 EGFR 人源化单克隆抗体）与吉西他滨联合治疗局部晚期或转移性 KRASWT 胰腺癌患者的3期试验结果（摘要 LBA4011）。共有 92 名来自中国的患者以 1:1 的比例随机分配接受尼妥珠单抗/吉西他滨或安慰剂/吉西他滨治疗。
研究结果显示，接受尼妥珠单抗/吉西他滨治疗的患者比接受安慰剂/吉西他滨治疗的患者存活时间更长（10.9 个月 vs 8.5 个月）。尼妥珠单抗/吉西他滨组的 1 年和 3 年生存率也更高（分别为 43.6% vs 26.8% 和 13.9% vs 2.7%）。此外，接受尼妥珠单抗/吉西他滨联合治疗的患者中位无进展生存期更高（4.2 个月 vs 3.6 个月）。两组的客观缓解率无显著差异。
两个治疗组的不良事件发生率相似，与安慰剂相比，尼妥珠单抗未报告新的安全信号。在接受尼妥珠单抗/吉西他滨治疗的患者中，最常见的 3 级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症 (11.1%)、白细胞减少症 (8.9%) 和血小板减少症 (6.7%)。未报告 4 级治疗相关的不良事件。研究人员得出结论，尼妥珠单抗与吉西他滨联合使用可提高局部晚期或转移性 KRASWT 胰腺癌患者的总生存期和无进展生存期。这些影响在未接受胆道梗阻治疗的患者中尤为明显。
该摘要讨论者，德国乌尔姆大学医院Thomas Seufferlein医学博士指出，这是第一个真正关注胰腺癌患者相关亚组的试验，接受尼妥珠单抗/吉西他滨治疗的患者的总生存期显著改善。
尽管该试验仅包括亚洲患者，但 Seufferlei博士认为，这些发现很可能可以转移到其他人群，因为之前在德国进行的一项小型临床试验也有类似的结果。3
《 参考文献 》
1.Cancer.Net. Pancreatic Cancer: Statistics. Accessed May 23, 2022.
2.Sohal DPS, Kennedy EB, Khorana A, et al. Metastatic pancreatic cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018;36(24):2545-2556.
3.Schultheis B, Reuter D, Ebert MP, et al. Gemcitabine combined with the monoclonal antibody nimotuzumab is an active first-line regimen in KRAS wildtype patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a multicenter, randomized phase IIb study. Ann Oncol. 2017;28(10):2429-2435.