编者按：2021 ASCO年会上，探索脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙对吉西他滨联合顺铂治疗后进展的转移性胆道癌患者的疗效和安全性的多中心、开放标签、随机、Ⅱb期研究——NIFTY研究公布结果。近日，该研究在the Lancet: Oncology发表，研究显示，在氟尿嘧啶和亚叶酸钙中加入脂质体伊立替康显著改善晚期胆道癌患者的PFS。牛津大学肿瘤学专家David Kerr教授分享了自己的观点，并提出了新的问题。
吉西他滨联合顺铂治疗后进展的晚期胆道癌患者预后很差。为探索脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙对吉西他滨联合顺铂治疗后进展的转移性胆道癌患者的疗效和安全性，韩国的Changhoon Yoo等开展了一项多中心、开放标签、随机、Ⅱb期研究——NIFTY研究（研究注册信息：NCT03524508）。该研究结果在2021 ASCO年会上公布，近日，该研究在the Lancet: Oncology发表。
NIFTY研究在韩国5个医疗中心进行，受试者纳入标准为19岁或以上、转移性胆道肿瘤一线吉西他滨+顺铂治疗经组织学或细胞学证实进展、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评估为0~1。患者以1:1随机分配，接受每2周静脉注射脂质体伊立替康（70 mg/m2，持续90分钟）、亚叶酸钙（400 mg/m2，持续30分钟）和氟尿嘧啶（2400 mg/m2，持续46小时），或者仅每2周静脉注射亚叶酸钙和氟尿嘧啶。根据原发肿瘤部位、既往有治疗意图的手术和参加的中心进行分层。研究持续进行，直至患者出现疾病进展或不可接受的毒性，或撤回知情同意。主要终点为盲法独立中心评估的无进展生存（PFS）。主要终点和安全性分别在完整的分析集和安全分析集中进行评估，这两个分析集都包含了所有随机分配的患者，他们接受了至少一剂量的研究治疗。
2018年9月5日至2020年2月18日，筛选符合条件的患者193例，其中174例（脂质体伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙组：88例；氟尿嘧啶+亚叶酸钙组86例）被纳入完整分析和安全分析集。在中位随访11.8个月（IQR 7.7~18.7）时，脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙组的中位BICR评估的PFS（7.1个月，95%CI：3.6~8.8）明显长于氟尿嘧啶和亚叶酸钙组（1.4个月，IQR 1.2~1.5；风险比0.56；95%CI：0.39~0.81；P=0.0019）。最常见的3~4级不良事件是中性粒细胞减少，脂质体伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙组88例中有21例（24%），而氟尿嘧啶+亚叶酸钙组86例中有1例（1%）；乏力在两组分别为11例（13%）、3例（3%）。两组发生严重不良事件的患者分别为37例（42%）和21例（24%）。没有治疗相关的死亡。
结论：在氟尿嘧啶和亚叶酸钙中加入脂质体伊立替康显著改善BICR评估的晚期胆道癌患者的PFS。脂质体伊立替康加氟尿嘧啶和亚叶酸钙可被认为是晚期胆道癌的一种标准二线治疗。
专家观点
牛津大学肿瘤内科教授David Kerr在结直肠癌研究和治疗方面开展了大量工作，成果获得国际认可。Kerr教授在相当长一段时间对胆道肿瘤的治疗保持了浓厚兴趣。他与牛津大学的外科医生齐心协力在治疗晚期转移性胆道疾病方面开展了很多工作。针对韩国研究小组开展的这项随机2期临床试验，Kerr教授分享了自己的看法。
晚期转移性胆道癌患者尽管一线使用吉西他滨和顺铂治疗，但病情仍然恶化。这些患者的预后非常差。在韩国这项NIFTY研究中，研究人员随机分配约180例患者注射5-FU加亚叶酸钙或者5-FU加亚叶酸钙加脂质体伊立替康治疗。主要终点为中心审查的PFS。结果显示，在5-FU +亚叶酸钙输注的基础上，脂质体伊立替康组具有非常显著的优势。中位无进展生存期为7.1个月，而仅接受5-FU +亚叶酸钙治疗的患者为1.4个月。
两种方案的耐受性都相对较好。在接受脂质体伊立替康组有相当多的中性粒细胞减少，研究获得非常好的阳性结果，因此，韩国研究人员提出，对于那些在一线治疗中获得进展的患者，5-FU +亚叶酸钙+脂质体伊立替康可能是值得考虑的一种新的治疗方法。
Kerr教授指出，当他还是格拉斯哥的一名年轻研究员时，研究的就是脂质体，研究它们如何帮助药物更有效地向肿瘤输送的理论，以及脂质体的物理化学性质、大小、可熔性等。30年后的今天，我们有了非常好的阳性研究表明，脂质体包裹似乎可以帮助和改变。再来看这项研究——NIFTY研究被很好地实施，并获得了真实、有趣的结果。
但Kerr教授又提出了一个问题——获益从何而来？研究中，对照组应用的是5-FU和亚叶酸钙。那么，患者获益是加入了伊立替康的原因吗？还是脂质体包裹的伊立替康？对于学术纯粹主义者来说，也许一个更好的比较应该是脂质体包裹的伊立替康+5-FU+亚叶酸钙对比FOLFIRI（传统静脉注射伊立替康+输注5-FU）+亚叶酸钙。这是Kerr教授自己的观点。
来源：
1.Changhoon Yoo, et al. Liposomal irinotecan plus fluorouracil and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin for metastatic biliary tract cancer after progression on gemcitabine plus cisplatin (NIFTY): a multicentre, open-label, randomised, phase 2b study. Lancet Oncol. 2021 Nov;22(11):1560-1572.
2.David J. Kerr. Liposomal Irinotecan May Provide Benefit for Biliary Tract Cancer. Medscape.com. December 08, 2021.
