CSCO名师讲演集丨王晰程教授：泛瘤种抗HER2诊治的异同之处?

23-01-03

编者按：在第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会期间，CSCO青年专家委员会青委专场在北京分会场举行，北京大学肿瘤医院王晰程教授以“泛瘤种抗HER2诊治的异同之处”为题进行报告，对HER2扩增的泛瘤种分布及诊断标准、泛瘤种抗HER2疗效和新药探索、HER2突变与抗HER2治疗前景、抗HER2联合免疫治疗的应用前景展开阐述。现在整理如下，与大家分享。

01 HER2扩增的泛瘤种分布及诊断标准

HER2扩增/过表达的人群在乳腺癌患者中占比最高，在胃癌中占10%~15%；肠癌中约5%，而在胆囊癌中，HER2阳性比例在10%左右。

目前，胃癌和乳腺癌HER2阳性标准已达成统一，包括胆囊癌在内的大多数瘤种，其HER2阳性的判读可借鉴乳腺癌或胃癌HER2标准。结直肠癌HER2阳性的判读标准以及抗HER2治疗均与其他瘤种有所差异。

◆ 结直肠癌HER2阳性诊断标准

2020年NCCN首次将结直肠癌HER2阳性判读标准写入指南：IHC检测HER2阳性定义为大于50％的肿瘤细胞呈现3+阳性着色，即细胞膜的基底和侧边或侧边或整个胞膜呈强阳性着色。HER2评分为2+的患者应通过FISH检测进一步明确HER2基因状态[1]。HER2基因扩增的阳性定义为大于50％的肿瘤细胞HER2/CEP17比值≥2.0。中山大学附属肿瘤医院的一项研究分别采用胃癌HER2阳性标准和结直肠癌HER2阳性标准对转移性结直肠癌的HER2状态进行判读，得到的HER2阳性率相同（图1）[2]。这提示，肠癌肿瘤细胞HER2阳性的异质性并不强。从临床诊断的角度，大于10%的肿瘤细胞呈现IHC 3+阳性着色的胃癌HER2阳性判读标准或也可用于乳腺癌、胆系肿瘤、结直肠癌的HER2临床诊断。

图1. 不同HER2诊断标准对结直肠癌HER2的评价结果[2]

◆ 结直肠癌抗HER2治疗

2020 NCCN指南中规定，抗HER2治疗仅适用于HER2扩增且RAS和BRAF野生型的肿瘤。MyPathway研究显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶治疗并未使RAS突变型肠癌患者获得PFS上的益处[3]。

除了IHC、FISH检测可以用于结直肠癌HER2阳性的判读，还有研究探索了液体活检作为结直肠癌HER2阳性的判读方法。Siravegna G等使用Guardant360 cfDNA测定法测试了HERACLES A研究中29例HER2阳性患者的样本，建议血浆拷贝数（pCN）>2.4可作为HER2阳性的诊断标准[4]。北京大学肿瘤医院王晰程等的研究显示，液体活检判读受肿瘤负荷和ctDNA含量的影响[5]。因此，目前免疫组化和FISH检测仍是HER2阳性的诊断标准，而ctDNA或可成为一个好的补充；越来越多的国际Ⅲ期临床研究已将基于NGS的液体活检HER2阳性作为入组的标准。

02 泛瘤种抗HER2疗效及新药探索

抗HER2治疗最成功的是在乳腺癌领域，单克隆抗体、小分子TKI多类药物被批准用于乳腺癌的治疗。而在胃癌领域，只有曲妥珠单抗获批适应症，在肠癌领域，仅两个组合获批适应症：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（“妥-妥”组合）、拉帕替尼+曲妥珠单抗。目前，抗HER2治疗在胆道系统肿瘤中的探索多数为二线治疗的Ⅱ期小样本研究，“妥-妥”组合的客观有效率可以达到20%以上。HER2扩增肺癌靶向治疗的效果欠佳。在MyPathway的非小细胞肺癌队列，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的ORR仅为13%[11]。

近年来，抗HER2新药层出不穷，包括突卡替尼、Magetuximab、ZW25、RC48、DS8201等。最新的抗体药物偶联物（ADC）中，第一个获得适应症的是抗HER2和抗微管药物RC48，对于尿路上皮癌，RC48表现出持续强效的抗肿瘤作用[6]。这不仅是因为其具有单纯的靶向作用，而且具有“旁观者效应”。基于在沈琳教授牵头的关键性C008研究中的不俗表现，RC48也获批了胃癌的适应症（图2）[7]。另一个ADC明星药物是DS8201，其在几乎所有HER2瘤种中都取得了非常好的效果。从客观有效率来看，DS8201在乳腺癌中的效果最好，胃癌次之，在肠癌中的效果相对较差；而且乳腺癌和胃癌中HER2低表达（IHC2+/ISH-、IHC1+）的人群仍能从ADC药物获益（图3）[8-10]。

图2. RC48治疗HER2过表达胃癌的单臂Ⅱ期研究结果

（引自讲者CSCO 2022报告幻灯）

图3. DS8201治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌的治疗结果

（引自讲者CSCO 2022报告幻灯）

03 HER2突变与抗HER2治疗

一项多中心开放标签单臂Ⅱ期研究中，周彩存教授团队探索吡咯替尼对铂类化疗后的HER2突变晚期肺腺癌的疗效，结果显示，不同HER2突变类型的所有亚组患者均表现出良好的客观缓解率（达到40%以上），大多数疗效最好的患者来自12bp外显子20插入突变亚组和9bp外显子20插入突变亚组（图4）[12]。

图4. 吡咯替尼治疗铂类化疗后的HER2突变晚期肺腺癌：HER2突变类型及靶向病灶自基线的最佳变化

（引自讲者CSCO 2022报告幻灯）

DESTINY-Lung01研究的主要结果于2021年ESMO年会公布，并同期发表于《新英格兰医学杂志》。可以看到，DS8201二线治疗HER2突变非小细胞肺癌患者的客观有效率非常高，为54.9%（图5）[13]。因此，对于非小细胞肺癌，抗HER2治疗是有效的，且治疗有效的人群HER2突变位点主要位于9bp或12bp外显子20插入突变（图6）。

图5. DESTINY-Lung01研究中肿瘤缓解情况

（原图引自ESMO 2021幻灯：LBA45）

图6. 肿瘤大小自基线的最佳百分比变化

（原图引自ESMO 2021幻灯：LBA45）

在胃癌和肠癌中并没有外显子20的插入突变，实际上胃癌和肠癌抗HER2突变的治疗效果确实不好。北京大学肿瘤医院和协和医院尚未发表的500例晚期肠癌数据显示，HER2突变在肠癌中比例仅为2%~3%，而20外显子插入突变位点p.G776V、p.L755S、p.v777L的突变频率分别仅为0.4%、0.2%、0.2%。因此，临床上即使肠癌患者NGS检测显示为外显子20突变，抗HER2治疗的效果也不会太好。来自TAPUR研究的结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗ERBB2扩增或ERBB2/3突变的结直肠癌，患者的PFS分别为17.2周和9.6周[14]，可见HER2突变肠癌双靶治疗的效果欠佳。泛HER激酶抑制剂奈拉替尼的篮子研究也显示，肠癌中几乎无任何有效的抗HER2突变治疗病例[15]。因此，在胃肠道肿瘤，HER2突变可能并不是一个肿瘤驱动原因，而只是伴随突变，这可能是导致其治疗效果不好的原因之一。

04 抗HER2联合免疫治疗在泛瘤种中的应用前景

乳腺癌抗HER2联合免疫治疗的效果并不理想，在单臂多中心的Ⅰb-Ⅱ期PANACEA试验中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗对于曲妥珠单抗耐药的晚期HER2阳性、PD-L1阳性乳腺癌患者的ORR为15%[16]。而该组合治疗HER2阳性食管癌、胃癌或胃食管交界部癌的单臂Ⅱ期试验中，ORR则为91%[17]。之后的KEYNOTE-811研究同样显示了靶免联合较好的短期疗效，该研究长期结果将于明年公布。

抗HER2联合免疫治疗在结直肠癌中显示出前景。沈琳教授团队开展的泛瘤种抗HER2靶免联合治疗的研究中，KN026+KN046结直肠癌队列患者的ORR为35.3%，中位PFS为5.2个月，与国外的双靶抗HER2治疗的研究数据趋于一致。鉴于该研究除了双靶抗HER2治疗外，还添加了靶向PD-L/CTLA-4的双免治疗，因此推测该研究结直肠癌人群更多的是从靶向治疗中获益，而没有从免疫治疗获益。可能的解释是，HER扩增往往富集于结直肠癌分子分型为CMS2型的人群，即RAS/RAF野生型的左半结直肠癌人群。2019年ASCO GI上报道的一项研究显示，CMS2型实际上为免疫荒漠型，其所有的免疫相关标志物都是低表达，这类患者选择靶免联合治疗需慎重。

总结

◆ 目前，肿瘤HE2诊断标准可以使用胃癌HER2阳性的诊断标准，未来ctDNA可能是一个好的补充。RAS/RAF基因状态影响抗HER治疗的疗效，ctDNA为我们提供下游和旁路基因的信息，有助于筛选从抗HER2治疗获益的人群。抗HER2是靶向治疗的基石，

◆ 抗HER2治疗联合化疗在乳腺癌、胃癌一线治疗中已显示出较好的作用，而在胆道系统肿瘤、泌尿系统肿瘤及肠癌中有望向前线推移。

◆ 新型的ADC类药物在HER2瘤种中极具前景。抗HER2治疗和ADC类药物对于没有HER2突变的肺癌具有非常好的疗效，但并不被推荐用于肠癌的治疗。

◆ 免疫治疗在不同肿瘤微环境下可能会有不同的疗效，抗HER2联合免疫治疗在胃癌或泌尿系统肿瘤中前景乐观，而对于HER2扩增的结直肠癌人群，未来尚需扩大样本的研究或伴随转化研究以找到更好的靶免联合方式。

参考文献：（上下滑动查看更多）

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