编者按：在2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2023）上，中国学者多项研究入选口头报告，其中包括中山大学附属第六医院邓艳红教授团队的Ⅲ期FOWARC研究。会议上，邓艳红教授报告了该研究的长期结果，研究证实，对于局部晚期直肠癌，mFOLFOX6联合放疗和不联合放疗二者的生存结果无显著差异，具有相似的长期无疾病生存（DFS）、局部复发（LR）和总生存（OS）。

二十多年来，新辅助5-FU同步放化疗一直是Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的标准治疗，但应用该策略，LR控制率相对较低（5%~10%）。术前同步放化疗并不能改善DFS或OS，与单纯手术或术后放疗相比，约30%的患者仍发生远处转移。Ⅲ期FOWARC研究的目的是探讨早期进行强化化疗是否能减少远处转移，从而提高DFS率。

放射治疗与并发症发生率增加和生活质量降低有关，包括吻合口瘘、尿失禁、肛门黏膜脱落、使用衬垫、肠功能障碍、性功能障碍。因此，该研究的另一个目的是探讨新辅助FOLFOX是否可以部分替代放射治疗。

既往的Ⅲ期FOWARC试验结果表明，与氟尿嘧啶联合放疗相比，mFOLFOX6联合或不联合放疗并不能显著改善局部晚期直肠癌患者的3年OS率。在此，中山大学附属六院邓艳红教授报告了FOWARC研究的DFS和OS的数据。

方法

FOWARC试验是一项多中心、Ⅲ期临床试验，研究方案见图1。

图1. FOWARC试验设计

（引自ASCO 2023讲者幻灯：Abstract 3505）

患者主要纳入标准包括：18~75岁，ECOG PS为0或1，直肠腺癌，距肛缘<12 cm，肿瘤分期为Ⅱ/Ⅲ期，根据MRI和CT评估（如有禁忌，可行EUS+CT评估），为可切除肿瘤。

Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者被随机分配（1:1:1）为三组，分别接受5个周期氟尿嘧啶输注（亚叶酸钙400 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2，以及氟尿嘧啶2.4 g/m2 48小时）联合放疗（在第2 ~ 4周期以23 ~ 25次分割给药46.0 ~ 50.4 Gy），然后进行TME手术治疗和7个周期的输注氟尿嘧啶辅助治疗（FU-RT组）；或者接受mFOLFOX6联合放疗，随后进行TME和7个周期的mFOLFOX6（FOLFOX-RT组）；或者接受4 - 6个周期的mFOLFOX6，然后进行TME手术和6 - 8个周期的mFOLFOX6（FOLFOX组）。

主要终点为3年无病生存（DFS），次要终点包括pCR、OS、死亡率和QOL等。

结果

研究共纳入495例患者，每组165例患者。445例患者接受了手术。中位随访时间为9.5年，366例患者有随访信息。

2019 ASCO年会上报告了三组的3年DFS、局部区域复发生存（LRS）和OS比较结果，见图2。

图2. 三组3年DFS、LRS、OS比较

（引自ASCO 2023讲者幻灯：Abstract 3505）

再次经随访5年，FU-RT组、FOLFOX-RT组、FOLFOX组的LR、肝转移、腹膜转移和骨情况与5年前结果相似，相比而言，肺转移率在各组均增加5%，三组肺转移率分别为14.6%、20.1%和15.8%。因此，肺是肿瘤转移的主要部位，且是治疗失败的主要原因。

· 长期DFS方面

FU-RT组、FOLFOX-RT组、FOLFOX组的5年DFS率分别为65.2%、67.7%、67.5%；10年DFS率分别为52.5%、62.6%、60.5%。研究观察到FOLFOX-RT组、FOLFOX组相比FU-RT组在10年DFS率方面有更优的趋势，但未达统计学意义。pCR的患者、ypStage Ⅰ的患者的10年DFS率相似，均在80%左右，而ypStage Ⅱ和Ⅲ的患者，10年DFS率显著恶化，相对于pCR患者治疗失败的HR分别为3.46和5.80。详见图3。

图3. 长期DFS结果

（引自ASCO 2023讲者幻灯：Abstract 3505）

无论术前接受了哪种方案治疗，ypStage 0~Ⅰ的患者均获得了较好的肿瘤降期，5年和10年DFS均接近80%，然而，ypStage Ⅱ~Ⅲ的患者5年和10年DFS率仅约50%。

对DFS的亚组分析显示，与cT4的患者相比，cT2~3的患者更早接受FOLFOX治疗可更好获益。

· LR方面

三组无统计学意义（P=0.71）。FU-RT组的5年和10年LR均为10.8%，FOLFOX-RT组的5年和10年LR均为8.0%，而FOLFOX组的5年LR分别为8.8%和9.6%。pCR的患者、ypStage Ⅰ的患者LR率更低，然而，ypStage Ⅱ、ypStage Ⅲ的患者LR率均超过10%，见图4。一旦患者达ypStage 0~Ⅰ，LR率就会低于5%，否则将高于10%。对LR的亚组分析中，未观察到具有统计学意义。

图4. 局部复发情况

（引自ASCO 2023讲者幻灯：Abstract 3505）

· OS方面

FU-RT组、FOLFOX-RT组和FOLFOX组的OS曲线几乎重合，三组的OS率分别82.5%、81.8%、81.8%；10年OS率分别为65.9%、72.3%、73.4%。此外，pCR的患者和ypStage Ⅰ与ypStage Ⅱ、ypStage Ⅲ的患者相比具有更好的生存获益，10年OS率最高为92.4%（pCR亚组），最低为48.8%（ypStage Ⅲ亚组），见图5。采用不同方案获得ypStage 0~Ⅰ的情况下，所有组的10年OS率均约为80%。对OS的亚组分析未观察到统计学意义。

图5. OS

（引自ASCO 2023讲者幻灯：Abstract 3505）

结论

mFOLFOX6联合放疗和不联合放疗之间的生存结果无显著差异，具有相似的长期DFS、LR和OS。不联合放疗的情况下，mFOLFOX6并不会影响局部复发控制或长期生存。ypTNM分期是一个强有力的预后因素，在接受新辅助治疗（无论是否联合放疗）达到ypStage 0~Ⅰ的患者的长期预后具有更好的生存率和良好的局部控制。临床试验信息：NCT01211210。