ESMO 2023 中国之声丨王峰教授：“靶免联合”治疗打开中国食管胃癌精准治疗新格局

23-10-24 肿瘤瞭望消化时讯

编者按：2023年ESMO年会于10月20日至24日在西班牙马德里盛大举行。作为肿瘤领域极具权威的年度盛会，每年都会公布诸多最前沿的肿瘤学术进展。今年中国学者在大会上表现亮眼，很多国内专家在不同的领域中都有壁报或者口头报告入选，展现了中国临床工作者的卓越成果。郑州大学第一附属医院肿瘤科王峰教授的两项优秀研究成果被收录于此次大会，我们有幸在大会现场采访到王峰教授，请他谈谈目前国内食管癌和胃癌领域的研究进展。

01. 肿瘤瞭望：首先感谢您接受我们的采访，能否请您谈谈参加本次ESMO的主要心得和体会？

王峰教授:

我们看到今年ESMO会议的会场可谓人满为患，今年也是疫情之后我首次参加ESMO会议，很欣喜地发现今年ESMO会议有了更多中国专家的声音和参与。

随着我们国内一些创新药企的发展，国内临床学者也在进行很多Clinical Trail的尝试，研究成果层出不穷，尤其今年的ESMO会议上我们也看到很多国内专家在不同的领域中都有壁报或者口头报告，显示了中国临床工作者在临床试验方面所做出的卓越成果。

未来我相信在具有中国特色的一些瘤种，例如食管癌、胃癌、肝癌以及鼻咽癌等，会有更多的科研成果展示在全球同道面前。在近些年的临床试验过程中，中国专家逐渐积累了丰富的经验。我希望在大型国际会议如ESMO、ASCO等会议中，中国学者的声音能不断地增强，未来能在更多瘤种上起到引领作用。

02. 肿瘤瞭望：恭喜您的两项研究入选今年ESMO大会的摘要，一项是安罗替尼联合PD-L1抑制剂作为晚期食管鳞癌一线治疗的最新更新结果，能否请您谈谈研究的主要内容和重要临床意义？

王峰教授:

我的主要的研究方向是食管癌和胃癌，食管癌是全球发病率第八位、死亡率第六位的癌种，在中国的发病率排第六位、死亡率第四位。应该说中国是一个食管癌大国，目前的早诊率较低，多数患者就诊时多处于疾病晚期阶段。过去食管癌，尤其是晚期患者的主要治疗手段是系统化疗，化疗给食管患者带来的生存获益非常有限，同时给患者带来了较大的不良反应，尤其是3级以上的毒副反应达60~70%，因此患者的获益十分有限。

2017年以后，随着免疫治疗时代的到来，免疫治疗相继在食管癌的二、三线以上治疗中展露出优于单药化疗的生存优势，成为新的食管癌后线标准治疗。近几年免疫联合化疗在多个食管癌一线治疗大型RCT研究中获得阳性结果，成为各国诊治指南中推荐的一线标准治疗。然而我们也清楚地看到，免疫治疗引入之后虽然让患者的生存获益有了大幅提升，但是晚期食管癌患者的生存期仍然没有达到20个月，在疗效方面还有很大的提升空间。另外化疗联合免疫治疗给患者带来的3级以上毒副反应仍然超过60%。因此未来在食管癌方案优化方面，我们既要提升现有治疗方案的疗效，又要进一步降低治疗方案的毒副反应，提升患者的耐受性和生活质量。

一方面进行更多联合治疗方面的探索，例如在化疗+免疫治疗基础上联合新的抗血管生成药物，形成四药联合的方案。目前默沙东公司正在开展的LEAP-014研究就是在“化疗+免疫”的基础上联合仑伐替尼，但是国内专家也在过去的小样本Ⅱ期临床研究中看到四药联合方案，三级以上的毒副反应高达80%，尽管疗效有了较大提升，但是患者的耐受性较差。我们知道晚期食管癌患者的饮食和体力状态都比较差，耐受性不好，治疗完成度也较低。所以我们希望能够把化疗去掉，在免疫治疗基础上联合抗血管生成药物，形成“靶向+免疫”的去化疗方案，观察其能否给患者带来疗效的同时大幅降低毒副反应，从而提高患者的耐受性和完成度。基于此，我们和天晴公司合作开展的ALTER-E003研究就是采用安罗替尼联合TQB2450（PD-L1单抗）这样一种“去化疗”方案，是在晚期食管癌一线治疗中的多中心Ⅱ期临床研究，初步的数据就显示出很好的近期疗效和生存期。ORR目前在ESMO会议上报道的是69.6%，我想这样的近期疗效目前和化疗联合免疫方案相比是相当的。

图1 安罗替尼联合TQB2450治疗43例患者的疾病反应率

另外一个主要研究终点PFS已经达到了9.92个月，明显优于化疗+免疫给患者带来的6~7个月左右的PFS。在PFS方面已经提升了3个月左右，并且一年的PFS率达到61%，比化疗+免疫治疗高出了一倍。

图2 安罗替尼联合TQB2450治疗46例患者的PFS

我们可以看到这样一个去化疗的“靶免联合”方案确实给患者带来了不同程度的获益。另一方面它的3级以上毒副反应只有24%，相较于化疗+免疫来说大幅降低了患者的毒副反应，提高了患者的耐受性和治疗完成度。

表1 安罗替尼联合TQB2450的安全性

目前这个研究我认为是比较有前景的，未来需要开展大样本II~III期临床研究来证实它进一步的疗效和毒副反应。

03. 肿瘤瞭望：令一项探索围手术期化疗联合替雷利珠单抗和曲妥珠单抗治疗HER2阳性可切除胃/胃食管交界癌有效性和安全性的II期单臂试验也广受关注，能否也请您介绍一下研究的主要内容和临床意义？

王峰教授:

胃癌也是中国一个较大的瘤种，每年的发病人数占全球的40%以上。且中国胃癌患者多处于中晚期阶段，异质性较强。其中有一类占比约为10%~20%的HER2阳性胃癌患者，生物学行为较差，侵袭性和转移率都比较高，最终患者的预后也非常差。

对于HER2阳性胃癌，根据目前的研究，在化疗的基础上联合赫赛汀进一步提升了患者的有效性和生存期，是晚期胃癌的一线治疗标准。然而对于局部晚期胃癌来说，目前仍采用以手术为主的综合治疗，过去新辅助化疗给局部晚期胃癌带来的pCR非常有限，随着抗HER2治疗的应用，在化疗的基础上联合赫赛汀术前治疗，进一步提升了术后pCR率(9%~23%)，但是我们仍然看到这类患者的疗效存在大幅提升空间，目前还满足不了临床治疗的需求。

随着免疫治疗时代的到来，免疫检查点抑制剂在各个癌种当中都成为主要的治疗手段，尤其是在胃癌方面。多个大型RCT研究已经奠定了化疗联合免疫治疗的地位，使其成为胃癌的标准一线治疗。尤其是对于HER2阳性的胃癌患者，KEYNOTE 811研究表明在赫赛汀联合化疗的基础上，再联合帕博利珠单抗进一步提升了患者的有效性，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的ORR达到74.4%，较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了22.7%。如果将这样的四药联合方案应用到局部晚期患者当中，有望能够更好地达到肿瘤的退缩，提高患者的pCR率和R0切除率。我们基于这样的背景，采用化疗联合赫赛汀以及国产的替雷利珠单抗这样“靶免化”三药联合治疗的方案。

图3 “靶免化”三药联合试验设计

目前我们在ESMO会议上报道的新辅助治疗相关的Ⅱ期临床入组了20多例患者，有12例患者手术之后达到了很好的疗效，pCR率达到了58.3%， MPR率达到了66.7%，另外肿瘤的降期率达到83.3%，所以它的近期疗效非常不错，相较于既往报道的pCR率有了大幅度的提升，当然我们的样本量目前还比较小，期待能进一步扩大入组的病例数。

图4 三药联合方案的近期疗效

图5 三药联合方案的EFS和OS

安全性方面，我们可以看到在这个方案应用过程当中，患者的毒副反应还是可管控的，没有出现因为治疗导致的死亡，免疫相关的不良反应均为1级，因此我们对于这个方案抱有很大的期待。

表2 三药联合方案的安全性事件

04. 肿瘤瞭望：您的团队近年来屡创佳绩，硕果累累，多次在重要国际学术会议上发表，您认为取得这些优异成果背后的原因是什么？

王峰教授:

我们团队的主要研究方向集中在食管癌和胃癌临床研究方面，近几年我们的一些临床研究在国际会议上发表，我想有这样的一个成绩主要得益于两个方面：一是整个中国医疗卫生事业的发展，尤其是创新药企越来越多，给临床带来很多创新药物，也给医生开展临床试验创造了条件；另一个方面也跟临床工作者自身的努力探索有关。目前肿瘤的治疗仍然存在很大的困难，当前治疗水平还比较低，作为一名临床医生，面对很多患者的肿瘤进展却束手无策，我殷切地希望能够通过我们团队的研究，给患者带来治疗水平更好的提升。当然我们还需要不断地努力和创新，未来将更多的研究数据分享给大家。