肿瘤瞭望消化时讯

国际视角丨Florian Lordick教授：胃肠道肿瘤领域具有“里程碑”意义的临床研究及待解决的问题

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编者按：近年来，胃癌、食管癌和胰腺癌方面取得诸多进展，为患者带来了新的希望，当然也为在胃肠道领域工作的医学肿瘤学家提供了前行的动力。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推出一本同行评议期刊ESMO Gastrointestinal Oncology，德国莱比锡大学的Florian Lordick教授担任联合主编。近日，ESMO每日新闻特邀Florian Lordick教授针对2023年消化肿瘤进展及难点进行专访，本文整理如下，以飨读者。

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Florian Lordick教授

胃肠道肿瘤治疗“多点开花”，生物标志物检测助力精准治疗

近年来，胃食管癌的免疫治疗研究取得了前所未有的进展，在这些进展中具有“里程碑”意义的临床研究有哪些?

2021年是晚期胃癌研究的转折点，在此之前十多年，晚期胃癌治疗方面并没有重大的阳性研究，从2021年开始到现在，我们才看到多项研究一致显示免疫治疗在晚期胃癌中的积极作用。
首先，基于CheckMate 577[1]的研究结果，纳武利尤单抗成为在放化疗和手术后仍有病理学残留的可完全切除食管癌或胃食管结合腺癌患者的辅助治疗新选择。此外，根据CheckMate 649[2]和CheckMate 648[3]的研究结果，PD-1抑制剂联合化疗在先前未经治疗的晚期胃、胃/胃食管交界处或食管腺癌患者中显示出总体生存获益。KEYNOTE-590[4]报道了帕博利珠单抗在一线治疗晚期食管癌的阳性结果。近日，备受亚洲研究者关注的其他检查点抑制剂如替雷利珠单抗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌也取得了一定的进展[5]。但是，这些关键研究也表明免疫检查点抑制剂(ICIs)并不是对每个患者都有效，因此寻找有效的生物标志物以甄别免疫治疗优势人群至关重要。其中值得一提的是PD-L1表达越高，在治疗中添加免疫治疗的效果就越好。胃癌或其他胃肠道肿瘤中微卫星不稳定性（MSI）作为ICIs治疗的强预测性生物标志物，其识别也是更好选择优势患者的重要步骤。


除免疫疗法外，胃肠道肿瘤治疗领域还取得了哪些重要进展?

在过去几年中，胃肠道肿瘤诊疗另一个取得重要成果的关键领域是HER2靶向治疗。
最近一些有效的抗体-药物偶联物(ADC)开始应用于临床，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期胃癌的一线治疗方案[6]。然而，一些研究观察到有耐药现象的发生，因此，这促使人们寻找针对这类患者发生耐药后的抗肿瘤治疗新策略。抗体-药物偶联物德曲妥珠单抗是一种非常有前景的抗肿瘤药物，在HER2阳性胃癌[7]和不可切除、转移性胃/胃食管交界处(G/GEJ)腺癌[8]患者中显示出显著的临床获益。

目前在这一领域除了ADC以外，还有很多进展，比如：位点特异性抗体、嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞和全新靶点Claudin18.2（CLDN18.2）。CLDN18.2是一种仅在正常胃黏膜细胞中表达的紧密连接蛋白，而在大多数G/GEJ腺癌中却被异常高表达。GLOW和SPOTLIGHT研究探索了靶向CLDN18.2在Claudin18.2阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者一线治疗中的临床获益，研究结果证实在标准化疗方案中添加抗CLDN18.2抗体Zolbetuximab可显著改善上述患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[9]。


胰腺癌治疗仍是难点，未来针对肿瘤微环境的研究是进展主要来源
目前最难治疗的上消化道肿瘤是什么？未来有怎样的发展趋势？

胰腺癌的治疗仍然存在挑战，其相关进展慢于其他胃肠道恶性肿瘤。当前晚期胰腺癌的治疗仍依赖于化疗。尽管如此，在这种情况下，我们也在不断更新治疗策略，比如更有效的三联化疗FOLFIRINOX（伊立替康、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶）[10]和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的双重化疗[11]等现在均已经被纳入辅助治疗和围手术期治疗的临床实践，为患者提供了更多的治愈机会。随着2023年一项研究结果的发表[12]，一场关于评估一种方案是否优于另一种方案的辩论正在进行。

但是，不可否认，我们确实需要更加关注胰腺癌亚群，以确保我们可以寻找到更多的治疗方法，而不是只有传统化疗这一把“利器”。虽然经典靶向治疗在这种情况下确实效果较差，但在BRCA突变的胰腺癌中已经报道了一些有希望的发现，比如现在有一种有效的PARP抑制剂维持治疗[13]；对于那些不携带KRAS突变或携带NTRK融合物或具有微卫星不稳定性的肿瘤，也出现了一些其他个性化治疗的机会。但在接下来的几年里，我相信主要的进展可能来自于针对肿瘤微环境的研究，这在胰腺癌中尤其复杂。

参考资料

[1] N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1191-1203

[2] Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40

[3] N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462

[4] Lancet. 2021
Aug 28;398(10302):759-771

[5] Lancet Oncol. 2023 May;24(5):483-495

[6] Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97

[7] N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430

[8] Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):744-756

[9] Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141;Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668

[10] N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25

[11] N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1691-703

[12] Lancet. 2023 Oct 7;402(10409):1272-1281

[13] J clinoncol . 2022 Dec 1;40(34):3929-3939

原文链接：

https://dailyreporter.esmo.org/spotlight/research-in-upper-gastrointestinal-cancers-makes-a-leap-forwardutm_source=esmo.org&utm_medium=referral&utm_campaign=ESMONewsDR

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