据全球最新癌症负担数据（Globocan 2020），全球胃癌新发病例数108.9万，居恶性肿瘤第5位，死亡病例数达76.8万，排名第3位（图1）。其中47.8万（43.94%）新发病例、37.3万（48.62%）死亡病例发生在中国，且绝大多数患者确诊时已处于病程中晚期，整体生存率不佳，5年总生存率仅为35.7%。当前我国已成为世界胃癌负担最重的国家之一。

图1. Globocan 2020数据图

尽管近年来随着胃镜等技术的普及，胃癌的发病率有“年轻化”的趋势，但“高龄”依然是胃癌发病率增高的显著因素，并且随着人类平均寿命的延长，老年胃癌发病率也呈逐年上升趋势。

老年胃癌患者受机体代谢和免疫功能减退等多方面的影响具有以下特点：（1）男性发病率高、胃黏膜肠化生比例高、Lauren分型以肠型更多见、癌变部位以胃窦部多见。（2）老年胃癌患者中基因突变率更高。这主要体现在老年胃癌患者具有更高的TMB水平，除TP53在老年患者和年轻患者中突变率相当，其他基因老年患者表现出更多的突变。（3）不同年龄胃癌患者肿瘤相关基因突变位点存在差异。老年患者突变更多在在ALK、FBXW7、GNA11、FGFR3、PTPN11等位点中，而年轻患者突变更多在在CDH1、FGFR2、CTNNB1、ATM等位点中。（4）老年胃癌患者免疫微环境发生变化。许多研究表明，衰老影响正常细胞的肿瘤微环境（TME），可促进肿瘤进展转移。成纤维细胞和免疫细胞尤其容易受到年龄影响。免疫细胞转换、炎症和免疫衰老是年龄诱导的肿瘤进展的驱动因素。（5）老年胃癌患者治疗比例低。荷兰学者对1989~2013年胃癌患者治疗情况及预后进行分析发现，老年患者接受治疗的比例较低，4成左右患者没有进行治疗。（6）老年胃癌患者预后更差。韩国统计1993~2022年肿瘤死亡率发现，随着年龄增长，肿瘤患者死亡率也随之增长（图2）。

老年胃癌患者的发病机制和生理特征均有别于年轻胃癌，因此，在临床治疗中要注意“区别”对待。当前不管是在国内的CSCO胃癌诊疗指南中，还是在国外NCCN指南、ESMO指南中，化疗±免疫治疗均已成为晚期胃癌患者的一线标准治疗方案（图3），但是各方案在老年晚期胃癌患者中的疗效如何，临床医生该如何做出最佳选择？研究者们对此做了多项临床研究。

图3. 国内外指南推荐

一项随机多中心Ⅱ期临床研究将单药卡培他滨与单药替吉奥（S-1）一线治疗老年晚期胃癌患者的疗效进行了对比。研究发现，两组ORR（26.1% vs. 28.9%）、中位PFS（4.7 vs. 4.2个月）、中位OS（9.5 vs. 8.2个月）相似。两组治疗毒性也类似，但卡培他滨组具有更高的手足综合症发生率。总之，卡培他滨对比S-1，疗效与安全性相当。

韩国一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期试验将卡培他滨单药与卡培他滨联合奥沙利铂双药一线治疗老年晚期胃癌患者的疗效进行了对比。结果显示，老年患者（>70岁）接受减量的双药化疗（奥沙利铂110 mg/m² iv d1+卡培他滨1000 mg/m² bid po d1~14，XELOX）可以获得明显更优的疗效（mPFS 7.1 vs. 2.6个月，mOS 11.1 vs. 6.3个月，（图4））。安全性方面，减量的双药方案未明显增加患者3级及以上AE发生。并且在生活质量方面，单药组患者的生活质量恶化程度甚至略大于减量XELOX组。因此可以得出结论，即减量XELOX疗效更好且安全性可控。

图4. PFS（左）、OS（右）

一项Ⅲ期随机对照研究比较了FLO方案（5-FU/LV+奥沙利铂）与FLP方案（5-FU/LV+顺铂）治疗老年（＞65岁）晚期胃癌患者的疗效。结果证明，FLO组显示出更优的疗效（ORR：41.3% vs. 16.7%，P=0.012），并且疗效持续时间更长（5.4 vs. 2.3个月），中位PFS更优（6.0 vs. 3.1个月），中位OS也有获益趋势（13.9 vs. 7.2个月）（图5）。

图5. TTF（左）、PFS（中）、OS（右）

GO2研究是一项多中心、非劣效性、开放标签的随机Ⅲ期临床研究，对老年和/或体弱晚期胃癌患者化疗剂量进行了探索。研究将入组患者随机分配到三个剂量级别的XELOX方案中：A级为奥沙利铂130 mg/m² d1+卡培他滨625 mg/m² bid d1~21/q3w；B级为A级的80%；C级为A级的60%。研究终点为PFS和OTU（整体治疗效果，包含疗效、毒性、生活质量、患者接受度）。

结果显示，无论是PFS还是OS，三个剂量组患者均无显著差异。在安全耐受性方面，C级有更好的OTU和更少的AE。生活质量方面B、C级患者均有所提升，治疗周期方面C级患者治疗持续时间最久（图6）。

图6. 三个剂量组的安全性与耐受性

因此，NCCN指南中建议老年患者可以考虑减量化疗，使用GO2研究中C级剂量。CSCO指南注释中也表明C级别剂量组患者不仅生存时间不劣于A和B级别，而且患者体验最佳。

虽然CheckMate-649、ORIENT-16、KEYNOTE-859等研究已证实免疫联合化疗已成为HER2阴性晚期胃癌一线治疗新标准，但因老年患者免疫力呈现下降状态，所以其使用免疫治疗的获益情况仍存疑。对此，研究者进行了进一步的探索。

2019年一项对34个晚期癌症临床试验，超过2万例老年患者的免疫检查点抑制剂（ICIs）单药和联合治疗数据的荟萃分析显示，与对照组相比，ICIs治疗组（＜65岁、≥65岁和＜75岁）的OS改善有统计学意义，但≥75岁的患者OS改善较小。纳入的胃癌领域研究提示，无论患者年龄多大，免疫治疗均显示出获益趋势。此外，针对治疗线数分析结果显示，老年患者一线使用免疫治疗的获益可能会优于后线。

多项胃癌Ⅲ期研究（CheckMate-649、RATIONALE-305、ORIENT-16）中针对年龄的亚组分析也均提示年龄与免疫治疗疗效无明显相关，≥65岁和<65岁患者从免疫联合化疗的方案中获益相当，但是针对老年胃癌患者免疫治疗的更优方案仍待进一步探索。

一项针对黑色素瘤、肾透明细胞癌和NSCLC的回顾性分析显示，不同年龄段在发生irAEs等级上无明显差异，但内分泌毒性在＜65岁的患者中更常见，而皮肤毒性在≥75岁的患者中更常见。但当前仍缺乏老年胃癌患者irAE情况的研究探索。

《免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识》建议超过75岁的老年患者应用ICIs需要谨慎评估。此外，因老年患者的irAEs发生频谱不同，且致死性irAEs发生率较高，建议在给予ICIs治疗前对其主要脏器功能、合并症、认知功能等进行综合评估。

当前CSCO胃癌指南中对于晚期胃癌二线及后线治疗的推荐如下图7所示，研究者们对指南中推荐方案在老年患者中的应用疗效也进行了进一步研究。

图7 CSCO胃癌诊疗指南晚期胃癌二线及后线治疗的推荐

WJOG 4007研究亚组分析提示，对于≥65岁胃癌患者，紫杉醇与伊立替康单药疗效相当。安全性方面，该研究未单独报道老年人群AE，但全人群分析两组AE均可耐受，无明显差异。

AHEAD-G202研究中对≥65岁胃癌患者使用不同剂量阿帕替尼的疗效及安全性分析发现，低剂量组患者mPFS及mOS优于中高剂量组，但是未达到统计学差异；11例患者（均为中高剂量组）因治疗毒性进行了降低剂量的调整；三个剂量组患者AE发生率相似。由此，不难看出低剂量阿帕替尼可能为老年患者带来更大获益。

REGARD和RAINBOW研究事后分析评估了雷莫芦单抗在不同年龄晚期胃癌患者中的治疗有效性和安全性。结果显示，在<65岁、≥65岁、≥70岁和≥75岁患者中，PFS及OS相似，而且不良事件（包括≥3级AE）与年龄无明显相关性。由此证实雷莫芦单抗治疗效果与晚期胃癌患者的年龄相关性不明显。

当前的诸多研究显示老年晚期胃癌患者在接受合理的药物治疗后可以获得和非老年患者群相似的疗效，但是鉴于老年人脏器储备能力和体力状况下降，临床治疗可以通过下调药物剂量的方法避免和减少不良反应的发生。随着全球老龄化趋势的进展，未来需要更多以老年人为研究对象的前瞻性研究来提供更可靠的循证医学证据，指导临床医师制定有效且安全的治疗方案。

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）肝胆胰胃内科 科主任中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会 委员中国抗癌协会大肠癌专委会 委员中国抗癌协会胃癌专委会 委员中国医师协会外科医师分会 MDT专委会 委员CSCO胃癌专委会 常务委员CSCO胆管癌专委会 常务委员CSCO肝癌专委会 委员CSCO结直肠癌专委会 委员浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会 主委浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会 副主委浙江省抗癌协会肿瘤营养支持专委会 副主委浙江省医学会肿瘤营养与治疗学分会委员会 副主委浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会 副主委

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