编者按：第十八届胃癌学术会议（CGCC 2024）于5月10日~12日在山东济南市成功举办。北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心的王胤奎教授进行了题为“进展期胃癌围手术期的治疗：从经典化疗到化疗PLUS”的学术报告，详细阐析了近十几年来晚期胃癌围手术期综合治疗手段的发展历程。现将内容整理如下，以飨读者。
近十几年来，晚期胃癌治疗方案经历了一系列变迁。2009年及之前是化疗时代，氟尿嘧啶类（5-FU、S-1、卡培他滨）、铂类及伊立替康是标准治疗药物。2010年随着ToGA研究的发表，胃癌进入化疗＋靶向时代，此后虽然尝试的靶向药物很多，但多数以失败告终。直至近年SPOTLIGHT研究、GLOW研究的成功，才迎来了能给晚期患者带来生存获益的第二个靶向药物。2017年之后，ATTRACTION-2同时也开启了化疗+免疫治疗的新篇章，而KEYNOTE-811研究正式拉开了免疫+靶向+化疗联合治疗的新起点。
手术是局部进展期胃癌唯一的可根治手段，但是由于术后较高的局部复发与转移率，单纯手术无法达到满意的效果，以手术为核心的围术期综合治疗已成为局部进展期胃癌的标准治疗。目前围术期综合治疗模式的选择仍存在一定差异。在欧洲，以MAGIC研究以及FLOT-4研究为代表的系列研究，奠定了术前化疗联合手术及术后化疗的围术期治疗模式。在美洲，以INT-0116研究为代表奠定了手术联合术后辅助放化疗的治疗模式。而在亚洲，ACTS-GC研究和CLASSIC研究也已证实，D2根治术联合术后辅助化疗可以为局部晚期患者带来生存获益。
围手术期经典化疗方案
季加孚教授、沈琳教授牵头的中国局部进展期胃癌围手术期研究RESOLVE的主要研究结果于2021年月9日在The Lancet Oncology杂志上发表。RESOLVE研究是我国历时10年完成的首个头对头对比新辅助化疗与辅助化疗的三臂、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验。研究招募了18岁或以上的未接受过抗肿瘤治疗的患者，这些患者具有历史证实的cT4aN+M0或cT4bNanyM0胃或胃食管结合部腺癌，Karnofsky评分为70以上。接受D2胃切除术的患者随机分配（1:1:1）接受辅助CapOx（A组）、辅助SOX（B组）或围手术期SOX(C组)。结果表明辅助A组的3年无病生存率为51.1%（95%CI：45.5~56.3)，B组为56.5%（51.0~61.7），C组为59.4%（53.8~64.6）（图1）。研究表明，在接受D2胃切除术的局部晚期胃癌患者中，围手术期SOX与辅助CapOx相比具有临床意义的改善；在这些患者中，辅助SOX不劣于辅助CapOx。围手术期SOX可被视为局部晚期胃癌患者的新治疗选择。
图1.RESOLVE研究各组的3年DFS
来自欧洲的证据表明，围手术期化疗可能对局部进展期胃癌的治疗有获益，但缺乏可靠和有力的数据。为了解决这一问题，Ⅲ期RESONANCE试验研究了SOX作为胃癌围手术期化疗方案的疗效和安全性。这项随机、开放标签试验纳入了来自19个医疗中心的Ⅱ/Ⅲ期可切除胃癌患者，这些患者被集中随机分配到围手术期化疗(PC)组或辅助化疗(AC)组。3年DFS率PC组为61.7%，AC组为53.8%(log-rank P=0.019)。亚组分析显示在Ⅲ期患者中，该趋势较为显著（P=0.009)（图2）。R0切除率PC组显著高于AC组(94.9% vs. 83.7%，P<0.0001)。两组在手术结果或术后并发症方面无差异。从临床角度来看，与SOX辅助治疗相比，SOX围手术期治疗Ⅱ/Ⅲ期可切除胃癌患者具有更高的3年无病生存率趋势，且不良反应可耐受，为进展期胃癌患者围手术期采用SOX治疗提供了理论依据。
图2.RESONANCE试验主要试验终点3年DFS
在亚洲局部进展期胃或胃食管结合部(LAG/GEJ)癌围手术期治疗中，铂类和氟嘧啶联合方案加入多西他赛是否比双药的临床获益更多，尚不明确。随机、Ⅱ期临床研究MATCH旨在评估DOS方案（多西他赛+奥沙利铂+替吉奥） vs. SOX围手术期治疗LAG/GEJ腺癌患者的疗效和安全性。研究表明，相较SOX组，DOS组更多患者实现MPR和R0切除，实现MPR的患者比非MPR患者的生存期明显更长（表1）。DOS具有与SOX相似的耐受度。MATCH研究证实，在亚洲，与SOX相比，围手术期DOS能显著提高晚期胃癌患者的MPR，并有延长PFS的趋势，可作为围手术期化疗的首选方案，值得进一步研究。
表1. MATCH主要生存数据
新辅助联合治疗的方案选择：化疗+免疫
围手术期FLOT是治疗可切除G/GEJ癌的金标准化疗方案，可以降低肿瘤分期，增加根治性切除的可能性，并根除微转移，从而延长生存期。然而，人们仍在寻找更好的围手术期治疗策略。
在2024年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）上发表的随机、双盲、Ⅲ期KEYNOTE-585试验比较了围手术期帕博利珠单抗联合化疗与围手术期安慰剂联合化疗治疗局部晚期可切除G/GEJ癌症患者。在最近对接受顺铂双药联合帕博利珠单抗或安慰剂的试验主要队列（804例患者）的分析中，在围手术期化疗中加入帕博利珠单抗可显著改善pCR率，绝对差异为10.9%（12.9% vs. 2.0%; P<0.00001）。然而，尽管有明显的数字优势（44.4 vs. 25.3个月），中位EFS并没有显著提高，因为P值未达到统计显著性阈值（P=0.0198）。
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展得NEOSUMMIT-01研究是评估SOX/XELOX联合特瑞普利单抗与单独SOX/XELOX围手术期治疗局部进展期G/GEJ癌的前瞻性、随机、开放标签Ⅱ期试验，研究表明特瑞普利单抗联合化疗方案组的TRG 0和TRG 0~1的比例显著优于单纯使用化疗方案组。无论是在胃癌还是胃食管结合部癌中，特瑞普利单抗联合化疗方案组的TRG 0~1的比例都是高于单纯化疗组。在肠型和混合型、CPS＜5的患者中，特瑞普利单抗联合化疗方案组的TRG 0-1的比例显著高于单纯化疗组。
基于FLOT-4研究，FLOT化疗已成为可手术GC/GEJ癌的围手术期标准治疗，PD-1抑制剂联合化疗是转移性GC/GEJ癌的一线标准治疗。MATTERHORN研究比较了抗PD-L1抗体度伐利尤单抗+FLOT vs.安慰剂+FLOT围手术期治疗可切除的GC/GEJ癌。MATTERHORN研究预设中期分析结果显示，与安慰剂+FLOT相比，围手术期度伐利尤单抗+FLOT组的pCR具有统计学意义和临床意义的改善，pCR率的组间绝对差异为12%。MATTERHORN研究主要终点EFS的分析正在进行当中。
围手术期三联方案：化疗＋免疫＋靶向
DRAGONIV研究是全球首个评估免疫治疗联合抗血管生成靶向药物和化疗用于可切除G/GEJ腺癌围术期治疗疗效和安全性的Ⅲ期临床试验。共纳入512例可切除T3-4aN+M0期G/GEJ腺癌患者，以1:1的比例随机分配至SOX联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼组（SOXRC组）或SOX组，患者在术前分别接受SOX+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼或SOX治疗3个周期，此后进行胃癌D2根治术，术后SOXRC组接受3周期的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+SOX的辅助治疗和卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的维持治疗，SOX组进行3周期的SOX辅助治疗和替吉奥（S-1）维持治疗，总治疗时长均不超过1年。自2019年12月18日~2022年12月31日，SOXRC组和SOX组分别纳入180例患者，数据截止日期为2023年4月19日。SOXRC组的新辅助治疗完成率及R0切除率分别为91.1%和98.7%，SOX组的相应数据分别为93.9%和94.2%。意向性治疗（ITT）人群中，SOXRC组的pCR率为18.3%，与SOX组（5.0%）相比提高13.7%[比值比（OR）=4.5，95%CI：2.1~9.9，P＜0.0001）；此外，两组的tpCR率（ypT0N0）分别为16.7%和4.4%。在进行手术治疗的人群中，SOXRC组和SOX组的pCR率分别为21.3%和5.8%(图3)。DRAGONIV研究首次中期分析表明，在SOX基础上联用免疫和靶向治疗，显著改善患者pCR，几乎可改善全部亚组患者预后、手术并发症未见明显增多，且具有可耐受的安全性。
图3. DRAGONIV主要研究终点pCR
福建医科大学附属协和医院黄昌明教授牵头的一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床试验旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（CA-SAP组）对比单纯化疗（SAP组：S-1+nab-紫杉醇）治疗局部晚期胃腺癌的疗效和安全性。研究结果表明，在符合方案分析集中，CA-SAP组完成R0切除比率(98.0%；95%CI：93.9%~100%)显著高于SAP组(86.0%；95%CI：76.0%~96.0%；P=0.032，FDR校正P=0.080)。MPR率的亚组分析表明，对于弥漫型肿瘤，CA-SAP组MPR率显著高于SAP组（34.2%vs.12.5%，P=0.022）。在CPS<1%亚组（n=45）的CA-SAP组和SAP组两组MPR率分别为27.3%和17.4%（P=0.331）；CPS≥1%的患者CA-SAP组和SAP组两组MPR率分别为40.7%和18.5%。MSI-H患者中，与SAP组相比，CA-SAP组显示MPR率较高的趋势；MSS患者中CA-SAP组的MPR率为32.6%， SAP组19.1%。
新辅助治疗药物选择的精准化
近年来随着我们对于分子分型的认识和药物治疗研究地深入，胃癌新辅助治疗也进入了精准时代，新辅助治疗药物的选择变得越来越精准化。例如，针对dMMR靶点，抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体AK104用于局部进展期微卫星不稳定/错配修复蛋白缺失胃癌和结直肠癌围手术期治疗的多中心、开放性、Ⅱ期篮子研究正在探索过程中。HER2也是胃癌领域的一个相当重要的靶点，评价维迪西妥单抗+特瑞普利单抗±化疗对比化疗用于围手术期治疗HER2表达的局部进展期可切除GC/GEJ癌的Ⅱ期研究正在进行当中。数项临床前和临床研究均表明，抗HER2抗体和免疫检查点抑制剂联合使用具有协同效应。重组人源化的新型双特异性HER2抗体KN026联合重组人源化的新型抗PD-L1和CTLA-4双特异性抗体KN046在未经系统性治疗的HER2阳性晚期GC/GEJ患者中表现出显著的疗效和可控的安全性。
总结
我国胃癌患者在就诊时多数已处于中晚期，整体预后较差。胃癌患者在手术前后及术中采取围术期放疗、化疗、免疫等的综合治疗方法可降低肿瘤分期、提高手术切除率，并延长患者生存时间。我国胃癌围术期综合治疗经历了三十多年的发展，大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心团队近年取得了大量研究成果，经历了从经典化疗到化疗PLUS的发展过程。随着综合治疗新药物、新技术、新方案的涌现和发展，胃癌围术期综合治疗必将极大改善我国胃癌患者的生存率。
专家简介
王胤奎 教授
副主任医师，副教授北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心一病区中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会 委员中国医促会胃肠外科分会 委员中国成人教育学会医学教育分会消化外科委员会 委员中国抗癌协会肿瘤人工智能专业委员会 委员北京癌症防治学会转移性肝癌治疗专业委员会 委员中华外科杂志 通讯编委外科学年鉴 中文版 青年编委北京市科技新星主持北京市医管局青年职工创新工作室，参与省部级课题9项目第13届国际胃癌大会青年学者奖2019年中华医学会外科青年学者奖 一等奖第二届北京大学优秀青年医师以一作发表SCI论文三十余篇，核心期刊十余篇
