编者按：2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会圆满落幕。在本次大会上，四川大学华西医院王自强教授的TNTCRT研究成功入选LBA口头摘要报告环节。在ASCO会议现场，《肿瘤瞭望-消化时讯》记者有幸针对该研究的内容，对王自强教授进行了专访。
肿瘤瞭望-消化时讯：能否请您详细阐述TNTCRT研究的背景及主要结果？
王自强教授：近十年来，直肠癌的新辅助治疗领域取得了显著的进展。随着高清磁共振等现代影像学技术的发展，我们对Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌的复发转移风险有了更为深入的理解。尤其是对于环周切缘阳性和肠壁外管受侵等风险因素，借助上述工具我们得以更准确地评估患者的风险层级。
在本项研究之前，我们2011年开始并完成了一项前期随机对照研究，通过高清磁共振技术将患者分为低危和高危两组。研究结果显示，高危患者的局部复发率高达11%~12%，而低危患者的局部复发率仅为3%，同时高危患者的远处转移风险也高于低危患者。为了解决远处转移为题，目前新辅助治疗的一个热点方向是将辅助化疗移到术前新辅助治疗阶段，考虑到高风险患者同时存在高局部复发率，我们本次探讨长疗程新辅助放疗联合完全的新辅助化疗在具有高风险因素的进展期直肠癌中的应用。
我们这次在ASCO报道的研究是一项针对高风险直肠癌患者群体的Ⅲ期、开放标签、多中心、随机对照试验，旨在探索使用长程放疗（LCRT）联合CAPOX的全程新辅助治疗（TNT）的效果。
本研究入组的患者均为直肠癌Ⅱ/Ⅲ期，并且至少具有以下一个高危因素：cT4a-b（可切除）、cT3c-d伴壁外静脉侵犯、cN2、累及直肠系膜筋膜或增大的侧方淋巴结。入组患者被随机分为两组：试验组接受全程新辅助治疗（TNT）（术前：长疗程放疗联合6个周期CAPOX[1个周期的诱导CAPOX、2个周期的同步CAPOX和3个周期的巩固CAPOX]，随后进行全直肠系膜切除术[TME]）；对照组接受新辅助放化疗（NCRT）（术前：长疗程放疗同时使用卡培他滨，随后进行TME，术后CAPOX辅助治疗）。两组的放疗剂量均为50~50.4 Gy分25~28次。
需要说明的是，本研究中我们选择了长程放疗而非短程放疗，需要说明的是，本研究中我们选择了长程放疗而非短程放疗，这主要是我们前期的研究结果，以及RAPIDO研究结果，均已证明短程放疗对高风险患者的局部控制率不佳。另外，我们在研究设计中还把所有的化疗疗程安排到了术前，这主要是因为当前直肠癌经过同步放化疗后，是否还要应用辅助化疗一直存在争议。同时考虑到直肠癌患者术后生活质量相对结肠癌患者较差，化疗完成度可能受到影响，所以在本研究中我们将全部6个周期的CAPOX化疗方案移至术前进行。
当然，最终取得了令人鼓舞的研究结果。数据显示，对于有高危因素的局部晚期直肠癌患者，与标准同步新辅助放化疗相比，使用长程放疗联合CAPOX的TNT显著提高了患者的无病生存期（DFS）、无转移生存期（MFS）和病理完全缓解（pCR）率，且整体毒性可接受。试验组3年DFS率绝对值提高了9%。
肿瘤瞭望-消化时讯：在TNT治疗过程中，患者出现不良反应或并发症如何？您团队是如何监测并应对这些安全性问题的？
王自强教授：虽然TNT治疗在新辅助阶段的毒副反应明显高于标准同步放化疗，特别是在血液学毒性（血小板和白细胞数量减少）和腹泻发生率方面。但是，如果将术后化疗的毒副反应纳入考量，两组间的差异则并不显著，这表明放化疗的毒副反应在一定程度上可控。
事实上，我们在研究开始前也考虑过三药化疗联合长程放疗，但为了更好地保证患者的安全性，最终我们选择了双药联合长疗程放疗，因为三药化疗与长程化疗联合，尤其是放疗同步联合化疗可能会导致更高的毒副反应。
此外，在TNT对手术并发症的影响方面，我们观察到二、三、四级并发症及吻合口漏的发生率在两组间并无显著差异。然而，TNT组中可进行腹腔镜手术的患者比例明显降低，且有3例患者因出血/吻合口漏而死亡，这表明TNT可能会增加患者手术风险。我们对此进行了进一步的分析，结果发现手术风险升高的主要原因是由于放疗之后等待的时间过长，尤其是等待时间超过四个月或者六个月的患者，其组织纤维化的程度升高，导致手术时间的延长，手术难度增加，患者出血的风险也可能会随之有所增加。因此，临床在应用TNT时，我们需要特别注意严格控制患者的治疗周期，避免等待时间过度延长。
当然，为了更好监测并应对治疗中的安全性问题，患者的手术应选择经验丰富的医生执行，并应常规推荐对所有患者进行预防性的造漏，以预防因吻合口漏导致腹膜炎等并发症的发生。
肿瘤瞭望-消化时讯：除了您这项重磅研究外，ASCO会议上对于直肠癌新辅助治疗领域还有哪些引人注目的研究成果发布？
王自强教授：在今年的ASCO会议上，关于直肠癌新辅助治疗领域的大型临床研究相对较少。值得一提的是，由澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Jeanne Tie教授领导的DYNAMIC研究在大会上公布了其长期结果，与先前报告的数据保持一致。这项研究表明，对于Ⅱ期结肠癌患者，采用ctDNA指导的辅助化疗（ACT）在维持无复发生存率方面并不逊色于标准治疗方法。进一步分析显示，对于ctDNA阳性的患者，其术后突变负荷和ACT结束时ctDNA的检测结果均提供了额外的预后信息，这有力地证明了ctDNA指导下的化疗策略能够取得更为理想的治疗效果。
专家简介
王自强
四川大学华西医院、主任医师、博士生导师四川大学华西医院结直肠肿瘤中心主任 四川大学华西医院结直肠癌MDT综合治疗讨论召集人学术任职中华医学会外科分会结直肠肛门学组 委员中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会腹腔镜专委会副主委英国皇家外科学院 fellow FASC四川省医师协会结直肠专委会 主委四川省抗癌协会大肠癌专委会 主委四川省肿瘤学会结直肠癌专委会 主委中国抗癌协会大肠癌专委会 常委中国医师协会肛肠外科分会 常委四川省医学会普外专委会腹腔镜外科学组 组长中国医师协会外科分会肿瘤MDT专委会副秘书长四川省医师协会外科医师分会 常委中国医师协会结直肠外科医师专委会 常委
