编者按

原发性肝癌（主要是肝细胞癌，HCC）是全球范围内发病率和致死率较高的恶性肿瘤之一，在我国尤为突出，占全世界肝癌病例的近一半。尽管医学技术不断进步，肝癌的诊疗仍面临诸多挑战。在此背景下，上海东方肝胆外科医院杨田教授在2025肿瘤标志物学术大会（CCTB）上围绕“血清标志物在肝癌诊疗中的临床探索”展开专题汇报，为临床实践提供了宝贵的经验与指导。《肿瘤瞭望消化时讯》特将精彩内容整理如下，以飨读者。

专家简介

杨田 教授

上海东方肝胆外科医院肝胆外科主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师

临床研究院副院长, 中心实验室主任, 肝外二科副主任

师从吴孟超院士、刘允怡院士, 纽约西奈山医学院临床访问学者

国家杰出青年科学基金获得者 (首届临床杰青)

iLIVER执行主编,View Medicine副主编,?HBSN, HPB, HBPD Int, Hepatic Oncol, 中华外科杂志, 中华消化外科杂志, 中华实验外科杂志等24本期刊编委

第一或通讯(含共同)作者在JAMA Surg, Ann Surg, Lancet Oncol, Gut, J Hepatol, Adv Mater等发表SCI论著170篇, ESI高被引/封面/刊首/配发社论18篇, IF>10分36篇, 总引用>7100次, H指数46, 28项研究纳入国内外原发性肝癌诊疗指南 (ASCO, CSCO, EASL, ESMO, APASL,中国卫健委), 入选2024全球前2%顶尖科学家行列 (全国外科领域第3)

创立ASAP早诊模型已在临床中转化应用，写入43家国内大型医院检验报告，并应用于超过100万人次肝癌筛查

主持国家科技重大专项课题1项, 国自然基金6项和省部级基金12项, 获上海市科学技术奖一等奖2项

诊疗挑战：肝癌防治路上的"三高一低"困局

肝癌作为全球重大公共卫生问题，其防治工作长期面临着典型的"三高一低"挑战。

首先，肝癌的发病率和致死率居高不下。在全球范围内，肝癌致死率位居所有癌种的第三位，发病率排名第六位。而我国更是承担了全球近一半的肝癌负担，其中乙肝相关性肝癌占据主导地位。尽管近年来肝病致病谱发生了变化，但肝癌的发病率依然居高不下，防控形势不容乐观。

其次，肝癌的早期诊断率较低。尽管肝癌的高危人群（如乙肝患者、肝硬化患者）已经明确，但由于乙肝歧视、讳疾忌医等心理因素，加上农村地区医疗资源相对匮乏，高危人群的定期体检依从性普遍不高，导致大多数患者在确诊时已进展至中晚期，错过了最佳治疗时机。此外，目前临床常用的血清标志物甲胎蛋白(AFP)虽然有一定诊断价值，但其敏感性和特异性有限，无法满足临床需求。

第三，肝癌手术治疗风险较高。肝癌手术需要全面权衡患者一般状况、肿瘤负荷及肝功能储备等多重因素。肝脏作为人体重要的代谢器官，内部管道系统复杂，拥有门静脉和肝动脉双重血供系统，这些解剖特点使得手术决策变得异常复杂，必须在手术安全性和长期预后之间找到平衡点。这种精细平衡需要外科医生具备丰富的经验和精准的判断力。

最后，术后复发率高是影响患者长期疗效的最主要瓶颈。数据显示，所有肝癌患者的5年复发率超过70%，即使是指南认为的最适合手术切除的巴塞罗那（BCLC）早期肝癌，杨田教授团队的多中心研究表明，其5年复发率也高达43.7%。

面对这一系列挑战，杨田教授带领研究团队聚焦于3个方向：（1）提高肝癌早筛早诊早切率；（2）精准外科理念，个体化评估手术风险和预后；（3）深入研究复发关键机制并制定复发防控策略。这3个方向分别对应着"早切"、"安全"和"疗效"3大目标，以通过关注临床实际需求，切实改善临床实践和患者预后。

早筛早诊：从单一标志物到多维度模型

在应对“早期诊断率低"这一挑战方面，研究团队取得了诸多突破性进展，一系列创新性早筛模型的建立和推广应用正在改变肝癌早期诊断的格局。

杨田教授团队在东方肝胆外科医院临床研究院院长沈锋教授的带领和指导下，开发了ASAP肝癌早诊模型。该模型专门针对HBV相关肝病人群，通过整合4个临床指标(年龄、性别、AFP和PIVKA-II水平)，采用创新算法实现高精准度的风险评估。研究数据显示，ASAP模型使HBV相关肝癌的早期诊断率提高了25.8%，研究成果以同期配发社论的形式发表于检验学Top期刊Clinical Chemistry。随后，杨田教授研究团队进一步将ASAP模型推广至HCV和NAFLD等其他肝病人群，证实其诊断效能优于西方广泛使用的GALAD模型。目前，这一模型已实现广泛临床转化应用，被写入43家国内大型医院的检验报告，累计应用于100余万人次筛查。国际社会也给予了高度认可，该模型相继荣获2023国际"UNIVANTS"卓越医疗奖、2024年中国抗癌协会颁发的“肿瘤标志物新技术产品“一等奖，并被推荐写入2024版欧洲肝病学会(EASL)肝癌诊疗指南、以及中国国家卫健委和中国临床肿瘤学会(CSCO)的肝癌诊疗指南(证据等级1，推荐A)。同时，杨田教授团队与燃石医学深入合作，基于8种ctDNA甲基化标志物开发的COMET-LR早诊模型，实现了经济高效的检测目标。此外，研究团队与鹍远医学合作，建立了整合多维度指标的GAMAD模型。该模型结合性别、年龄、DNA甲基化和血清标志物(AFP、DCP)等信息，通过逻辑回归分析计算风险值。研究显示，GAMAD模型在早期肝癌检测中表现出色，进一步提高了早期诊断的准确性，效能显著优于国外常用的GALAD模型。

除了技术手段，加强公众教育同样重要。为此，杨田教授通过微信公众号、抖音、快手视频号等媒体平台，开展了“田哥话肝胆”的肝胆疾病的科普宣教，旨在呼吁公众对肝癌早诊早治和三级预防给予重视。这一工作荣获2021全国助力医学“科普之星”、2021首届医生科普大赛 (上海) 精诚奖“优秀创作者”、2023首届上海市健康科普杰出人物提名奖等奖项，为肝癌的科普教育与筛查推广工作做出了重要贡献。

预后评估：从临床经验到多维度量化模型

肝癌治疗的成功不仅取决于手术本身，更在于对患者预后的准确评估和个体化治疗方案的制定。近年来，随着对血清标志物认识的深入，一系列创新性预后评估模型相继问世，为临床决策提供了更为可靠的"导航"。

AFP作为最经典的肝癌标志物，可用于反映肿瘤恶性程度，评估手术预后。研究发现，术前AFP水平是BCLC早期肝癌手术预后的重要肿瘤生物学特征。法国AFP模型可用来预测所有肝癌及超米兰标准肝癌的切除术后生存和复发。另一个重要标志物PIVKA-II在预测早期复发、评估手术预后中也展现出独特价值。研究发现，术前PIVKA-II水平是肝癌切除术后早期复发的独立危险因素。

基于此，杨田教授研究团队将AFP联合PIVKA-II建立了肿瘤生物学特征分级 (TBCS), 用以预测术后复发和生存。研究结果显示，研究人员对695例肝癌切除患者进行分析，根据术前血清AFP和PIVKA-II水平将患者分为低(2分)、中(3~4分)、高(5~6分)3组。结果显示，不同TBCS组别的长期手术结局差异显著，这一分级系统为个体化术后管理提供了量化依据。

有趣的是，杨田研究团队还发现，原本用于早期诊断的ASAP模型同样展现出优异的预后预测能力。在1 239例接受根治性肝切除的HCC患者中，术前ASAP评分≥4.8的患者复发率高达73.9%，显著高于低评分组的51.0%；5年生存率方面也存在明显差距(31.7% vs. ?60.1%)。

转化治疗后的AFP动态变化对于预测切除预后也具有重意义。他们的研究分析发现，转化治疗实现AFP应答(降低80%以上)是获得良好手术预后的预测因素。

而对于手术决策，研究团队联合AFP水平构建的术后早期死亡（6个月内）风险预测模型可以帮助识别那些可能无法从手术中获益的高危患者，预测早期死亡，避免无效手术。

这些创新性评估工具的应用，标志着肝癌治疗进入精准医学时代，为临床决策提供了客观、量化的科学依据，显著提升了治疗方案的个体化水平。

复发监测：从被动观察到主动干预

肝癌术后复发是影响长期生存的主要障碍。近年来，随着对复发机制认识的深入和监测技术的进步，肝癌复发防控取得了显著进展。

复发特征的研究为防控策略提供了理论基础。既往研究表明，肝癌早期复发 (2年内)多为原发癌残留（MRD）所致，而晚期复发 (2年后)多为二次新发。然而，研究团队首次揭示，部分晚期复发仍源于MRD，很可能是残留病灶休眠后再激活所致，强调即使对于术后长期无复发的患者，也不能放松随访监测。

在复发监测方面，血清标志物动态变化提供了重要线索。研究发现，术后第一次复查时AFP未实现完全应答（降至正常）的患者，其2年内复发风险显著增加，总生存率也明显降低。类似地，PIVKA-II术后未降至正常同样提示存在微小残留病灶和高复发风险。传统单一的AFP监测存在局限性，研究团队提出的AFP联合PIVKA-II动态监测方案可使早期复发检出率提高27.3%。这一创新方案被Lancet Oncology权威综述引用，并得到欧洲肝胆胰协会主席Umberto Cillo教授的高度评价，认为"具有重要推广应用价值"。

液体活检技术的兴起为复发监测带来了全新可能。现有的血清蛋白标志物监测方法存在敏感度有限、诊断不够及时等缺陷。相比之下，液体活检技术（尤其是ctDNA甲基化检测）展现出显著优势，ctDNA甲基化作为肿瘤的核心分子特征，具有早期动态变化、标志物数量丰富、组织特异性强等特点，能够无创、实时地反映肿瘤负荷，为MRD监测提供了更灵敏的技术路径。

内容小结部分

小结

杨田教授认为，血清标志物从诊疗挑战到创新突破，在肝癌早筛早诊、预后评估和复发监测中展现了巨大的临床价值，而多指标联合模型、液体活检技术和动态监测策略的应用，正在逐步改变肝癌诊疗的现状。然而，肝癌的防控仍需要多方面的努力，包括提高公众筛查意识、优化医疗资源配置以及推动基础与临床研究的转化。相信随着科技的进步和医学的发展，肝癌将不再是不治之症，而成为一种可防可控的慢性疾病。

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