病例再现

1.患者信息

基本信息：患者男性，57岁。既往有前列腺癌病史并接受过前列腺切除术。2007年确诊上皮样小肠GIST，接受手术切除后，参照ACOSOG Z9001研究方案，完成12个月伊马替尼辅助治疗。初次确诊7年后（2014年），影像学提示肝脏转移，遂重启伊马替尼治疗；治疗初期疾病得到控制，后续2枚耐药肝脏病灶增大，予手术切除。术后病理：高级别上皮样GIST，CD117、DOG-1染色阳性；基因检测提示KIT外显子11 D579del（原发突变）、KIT外显子17 D820G（继发耐药突变），合并CDKN2A、CDKN2B缺失。2019年12月肝切除标本GEM ExTra检测提示肿瘤突变负荷低（1个突变/Mb）、MSS。

2.既往多线TKI治疗经过

2019年，基于基因检测结果，患者尝试瑞戈非尼治疗，但耐受性不佳；2020年换用瑞普替尼，疾病控制持续至2024年8月。随后疾病进展，将瑞普替尼由150 mg qd上调至150 mg bid，同时对增大的肝病灶行钇-90放射性栓塞治疗。2024年10月影像学提示多发新发肝病灶、腹膜软组织结节、肺微结节、腹水及右侧胸腔积液进行性加重，停用瑞普替尼（表1，图1）。

表1. 该转移性GIST患者全身治疗及肝脏定向治疗汇总，包含治疗时间、给药剂量、最佳疗效、停药原因

图1. 转移性小肠GIST治疗与疾病进程时间线

2024年12月启动舒尼替尼治疗，用药数周后因显著体液潴留停药；2025年1~5月接受卡博替尼治疗，复查CT提示疾病进展，见多灶肝转移、广泛腹膜及腹膜后转移，肝脏最大病灶位于ⅣB段，直径5.7 cm，遂停药。

2025年5~6月换用阿伐替尼，因认知障碍、眩晕停药；2025年6月再次重启伊马替尼治疗，但后续影像学提示腹盆腔、可疑肺部转移灶持续进展，腹水、胸腔积液持续存在，所有TKI于2025年8月全部停用。

2025年8月19日（伊马替尼再治疗期间）腹盆腔MRI提示腹盆腔转移灶进展：原有腹膜病灶增大、新发腹膜转移灶，肝及肝周转移灶增多，腹腔少量腹水、右侧中度胸腔积液较前增多；右下肺内侧见一枚稳定5 mm胸膜下强化结节，疑似转移灶。本次影像评估后停用全部TKI，间隔70天后启动帕博利珠单抗治疗。

TKI治疗全程，患者持续存在肾功能不全、贫血，多次因黑便、便血入院；血红蛋白波动于6.3~10.5 g/dL，肌酐均值约1.5 mg/dL，估算肾小球滤过率约45 mL/min/1.73 m2。

患者先后接受6种TKI共7个治疗阶段：伊马替尼、瑞戈非尼、瑞普替尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿伐替尼，其中伊马替尼随后被用于再次治疗。这包括所有获批用于治疗KIT突变型GIST的TKI，以及两种超适应症用药。

3.入组筛选与治疗决策

疾病进展后，该患者接受了 KOMET-015 Ⅰa/Ⅰb期临床试验的筛选，该研究旨在评估menin抑制剂ziftomenib联合伊马替尼的疗效。该方案的理论基础来自临床前研究：menin抑制剂可抑制GIST增殖，并在患者来源异种移植模型中增强伊马替尼的抗肿瘤活性。但患者因贫血、进行性肾功能障碍，不符合该研究入组标准；其ECOG评分1分，一般状态尚可，仍有接受其他治疗的潜力。因病灶以腹膜播散为主，再次区域局部治疗可行性低；无标准治疗及其他可选在研方案，临床可选方向包括姑息关怀或尝试KIT靶向以外的经验性治疗。经充分沟通，结合帕博利珠单抗在GIST中属于试验性应用、整体毒性相对温和的特点，最终选择超适应症帕博利珠单抗治疗。

4.帕博利珠单抗治疗过程与疗效、安全性

患者于2025年10月28日启动帕博利珠单抗，距离末次全身TKI停药间隔70天，给药方案：200 mg，每3周一次静脉输注。患者已完成13周期治疗，疾病持续稳定。因原始放射报告未提供标准化疗效评估，研究者依据RECIST 1.1标准行回顾性疗效评价。受肾功能限制，前期影像未使用静脉造影剂，故选取2026年1月增强CT用作基线测量。选定2枚腹膜种植灶作为靶病灶：肝4/5段浆膜面病灶、胰周病灶，其余腹膜小结节、3~4 mm肺微结节归为非靶病灶。

靶病灶直径总和：自基线时的9.9 cm减少至2026年4月的9.4 cm和2026年7月的8.0 cm，较基线缩小19.2%（图2、图3）。全程无新发病灶，非靶病灶稳定或轻度缩小，最佳总体疗效评估为疾病稳定（SD）。2025年10月PET/CT提示主要病灶直径11.0 cm，对比提示病灶缩小幅度更显著，但受成像方式差异影响，该结果仅作探索性参考。

图2. 冠状位腹部和盆腔增强CT（CTAP）：帕博利珠单抗治疗后，肝下病灶影像学评估为疾病稳定

图3. 轴位腹部和盆腔增强CT：2026年1月（a）、2026年4月（b）、2026年7月（c）序列，可见肝ⅣB段主病灶，在帕博利珠单抗单药治疗的7个月随访周期内呈渐进性缩小，整体疗效评估为疾病稳定

实验室指标变化：停用伊马替尼时肌酐1.58 mg/dL；帕博利珠单抗治疗前（2025年10月初）肌酐已降至1.34 mg/dL，2026年2月进一步降至1.24 mg/dL，2026年7月降至1.16 mg/dL；肾功能改善始于停药空白期，考虑与TKI相关肾毒性逐步恢复相关。伊马替尼停药时血红蛋白8.4 g/dL，治疗前（2025年10月初）9.0 g/dL；启动帕博利珠单抗后血红蛋白逐步回升，2026年2月达13.1 g/dL，2026年7月12.6 g/dL。既往反复消化道出血考虑与肿瘤出血、抗血管生成药物相关，出血缓解是血红蛋白回升最可能原因。至第13周期结束，未记录治疗相关/免疫相关不良事件，未因不良反应而中断剂量（仅调整了两次剂量以适应治疗方案：第10和11个治疗周期），也未停止治疗。患者未报告发热、寒战、盗汗、咯血或肠道/膀胱功能障碍。

5.病例总结与讨论

本病例报告展示1例晚期GIST患者，经多线TKI失败后，采用帕博利珠单抗治疗获得9个月疾病稳定。该患者先后接受6种TKI方案，均出现疾病进展或不耐受；系列CT提示病灶持续稳定，肝脏靶病灶、肝下腹膜病灶缩小显著，肺部及腹膜病灶稳定至2026年7月。对于经多线治疗的晚期GIST，该时长的疾病控制具备明确临床参考价值。同时值得关注的是，患者长期存在的贫血、肾功能异常同步改善。本病例的突出特征在于，在不存在已知免疫检查点抑制剂疗效预测标志物的前提下，肿瘤获得了控制。

需要指出的是，帕博利珠单抗尚未经前瞻性研究证实为GIST的有效治疗药物，在本例中属于超适应症经验性应用。本病例观察到的持久疾病稳定，更契合既往研究中报道的疾病稳定信号，而非客观肿瘤缓解。该观察结果旨在提出假设，而非改变临床实践。但该病例提示，有必要针对经多线TKI暴露的晚期GIST开展免疫检查点阻断的前瞻性研究，在理想情况下同步采集治疗前后配对组织样本，进一步解析长期TKI暴露后GIST肿瘤免疫微环境特征。

参考文献：Bandaru N, Shiach J, Agulnik M. Pembrolizumab Activity in Tyrosine Kinase Inhibitor-Refractory Metastatic GIST: A Case Report. Cancer Rep (Hoboken). 2026 Nov;9(11):e70726.

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