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（doi:10.1016/j.jhep.2026.06.038）

核心发现

1. HCC风险持续存在，但10年后发生率显著递减

研究数据显示，在长达15年的随访期内，CHB患者即便在接受高效抗病毒治疗后仍未完全摆脱HCC威胁。全队列的5年、10年和15年HCC累积发生率分别为6.8%、10.9%和13.2%（采用竞争风险模型校正）。然而，关键的时间节点分析揭示了一个具有重要临床意义的趋势：HCC的发生速率（Incidence Rate, IR）在治疗前10年为1.25例/100人年，而在治疗超过10年后显著下降至0.55例/100人年（P<0.001）。这一下降趋势在基线合并肝硬化患者（3.03 vs 1.56/100人年，P=0.013）及非肝硬化患者（0.58 vs 0.18/100人年，P=0.009）中均具有统计学显著性。

值得注意的是，为排除长期存活患者带来的生存偏倚，研究者采用了逆概率加权（IPW）敏感性分析，结果显示加权后的发生率依然支持“10年后HCC风险显著降低”的结论（加权IR：前10年1.31 vs 后10年0.61/100人年）。这表明，随着抗病毒时间的延长，肝脏炎症的持续消退与纤维化甚至早期硬化的潜在逆转，实质性降低了每年的癌变概率，而非单纯的病例筛选效应。

图1. 全队列及不同亚组HCC累积发生率

A：全队列HCC累积发生率曲线

B：按基线肝硬化状态分层的HCC累积发生率

C：按基线PAGE-B风险分组（低、中、高）的HCC累积发生率

2. 长期HCC风险预测因子稳定，PAGE-B评分具超长期判别力

在多因素竞争风险模型中，治疗超过10年后的HCC独立预测因子与前10年及既往短期研究高度一致，主要包括：高龄（每增加1岁HR 1.08，95%CI 1.06-1.10，P<0.001）、男性性别（HR 1.94，95%CI 1.27-2.98，P=0.002）、低血小板计数（每10³/mm³ HR 0.991，95%CI 0.987-0.994，P<0.001）以及基线存在代偿期肝硬化（HR 2.76，95%CI 1.89-4.01，P<0.001）。此外，基线HBV DNA检测不到也与较高HCC风险独立相关（HR 1.82，95%CI 1.10-3.03，P=0.020），这可能反映了宿主免疫控制状态与疾病晚期阶段的复杂交互，需进一步机制探讨。

特别值得关注的是，基于血小板（Platelets）、年龄（Age）、性别（Gender）构建的PAGE-B评分在超过10年的随访中仍表现出良好的判别能力（Harrell's C-index 0.78，95%CI 0.75-0.81）。研究发现，基线PAGE-B评分<10分的低危患者在15年内未发生一例HCC；而评分>17分的高危患者15年累积HCC发生率高达26.7%。即便在治疗第5年或第10年重新评估PAGE-B评分，其仍能显著预测后续HCC风险（年-5 HR 1.26；年-10 HR 1.16），尽管低危人群比例随时间略有缩减（基线21.2% vs 10年15.9%）。这证实了在超长期治疗中，简易的临床指标依然可有效分层监测强度。

表1. HCC风险的多因素竞争风险模型关键因素

注：模型同时校正了BMI、糖尿病、HBeAg状态、ALT水平、既往NA治疗史等。

3. HCC仍是肝病相关死亡的主导因素，总体死亡率随年龄攀升

在生存结局方面，肝病相关死亡或肝移植的5年、10年与15年累积发生率分别为3.4%、7.0%和9.8%，其发生率在前10年与10年后保持稳定（0.74 vs 0.70/100人年，P=0.840）。然而，全因死亡或肝移植的速率在10年后有升高趋势（前10年1.50 vs 后10年1.95/100人年，P=0.069），主要归因于随访人群的自然老龄化及非肝病合并症增加。

多因素分析明确指出，HCC的发生是肝病相关死亡或LT的最强独立预测因子（HR高达127.7，95%CI 67.4-242.2，P<0.001），86.6%的肝病相关死亡患者在生前被诊断为HCC。这再次印证了即便在长效病毒抑制时代，HCC依然是决定CHB患者长期预后的核心挑战。此外，基线低血小板（反映疾病严重度）、高龄及糖尿病也是全因死亡的独立关联因素（全因死亡HR：年龄1.07/年，糖尿病1.64，HCC发生10.17）。

图2. 死亡及肝移植累积发生率曲线

A：肝病相关死亡或LT的累积发生率（Fine & Gray法）

B：全因死亡或LT的Kaplan-Meier累积概率曲线

4. HBsAg清除率10年后微升但仍处低位，停药后清除概率增加

关于功能性治愈（HBsAg清除），研究显示在持续NA治疗的患者中，5年、10年和15年累积HBsAg清除率分别为4.8%、8.3%和14.3%。引人注目的是，HBsAg清除的速率在10年后从0.94/100人年上升至1.42/100人年（P=0.025），提示随着治疗时间延长，HBsAg阴转的生物学概率有所积累。多因素分析表明，年长（HR 1.02/年，P=0.003）、基线HBeAg阳性（HR 2.54，P<0.001）、基线HBV DNA检测不到（HR 1.82，P=0.008）与HBsAg清除独立相关；初始HBeAg阳性患者15年清除率达21.8%，显著高于阴性患者的12.5%。

在研究队列中，共有125名患者在未实现HBsAg清除时根据医师判断停用NA，这部分患者停药后1、3、5年的累积HBsAg清除率分别达到5.3%、13.9%和22.7%，高于持续服药者，但伴随一定的病毒学与生化复发及再治疗风险（1年再治疗率11%，3年20%）。这反映了真实世界中停药后免疫重建可能促进HBsAg清除的双刃剑效应，需在严密监测下进行个体化决策。

图3. NA治疗期间HBsAg累积清除率

A：全队列持续NA治疗下的HBsAg清除曲线

B：按基线HBeAg状态分层的HBsAg清除曲线

研究者说

- George V. Papatheodoridis教授 -

希腊雅典大学拉伊科综合医院

该项PAGE-B超长期队列研究带来了多维度的临床启示：

1. 长期规范抗病毒治疗是临床获益基石：IPW校正分析排除了生存偏倚的干扰，有力佐证了坚持长期规范抗病毒治疗在阻断疾病进展、重塑长期预后中的决定性作用。

2. 持续监测的不可替代性：尽管10年后HCC年化发生率显著下降（非肝硬化患者降至<0.2%），但基线伴肝硬化者绝对风险仍超1.5%/年，远高于指南建议停止筛查的阈值（0.2%），支持对高危人群（尤其基线肝硬化、高PAGE-B评分者）实施终身HCC超声±AFP监测。

3. 风险分层的精细化：PAGE-B评分不仅在5年内有效，在>10年随访中仍能识别“零癌变”的低危人群（评分<10），未来或可探索对长期治疗且风险极低者适当延长筛查间隔，以优化医疗资源。

4. 功能性治愈的局限与期待：现有单药NA治疗10年以上的HBsAg清除率仍低于15%，绝大多数患者难以仅靠NA实现血清学治愈，凸显了研发免疫调节剂、靶向药及联合治疗方案以追求更高治愈率的迫切性。

需要指出的是，本研究人群主要为欧洲专科中心的高加索裔患者，结果外推至亚洲等高流行区及其他种族时需谨慎；此外，长期随访中部分代谢合并症（如MASLD、酒精摄入）未系统化记录，且HBsAg定量、HBV RNA、HBcrAg等新型生物标志物数据缺失，限制了对其与远期结局深层机制的解析。未来需开展跨种族、整合分子标志物的超长期队列以完善CHB全生命周期管理路径。

综上所述，PAGE-B队列的超10年数据描绘了长期抗病毒图景：恩替卡韦与替诺福韦在十余年的尺度上有效压制了肝癌发生速率并改善了生存，但HCC作为首要威胁尚未归零，HBsAg清除亦任重道远。

▌原文链接：

Papatheodoridis GV, Dalekos G, Idilman R, et al. Declining but persistent hepatocellular cancer risk beyond 10 years of entecavir or tenofovir in chronic hepatitis B: Results of the PAGE-B cohort. J Hepatol. 2026 Jul 6:S0168-8278(26)02702-9.

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