长期以来，局部进展期直肠癌的标准治疗方式是“术前新辅助治疗+直肠癌根治术+术后辅助化疗”。然而，直肠癌新辅助治疗虽降低了局部复发率，但远处转移发生率与远期生存率等并未得到显著改善。同时，患者术后辅助化疗的依从性普遍较差，完成率较低。在此背景下，一种全新的治疗模式——全程新辅助治疗（TNT）被提出用于临床。TNT是指将术后辅助治疗提前至术前，最大程度的缩小肿瘤，消除潜在的全身微转移灶，以提高术前治疗效果，改善病人长期预后的一种治疗策略。近年来，TNT已逐渐发展为局部晚期直肠癌的重要治疗策略。当前TNT主要包括诱导化疗（化疗在新辅助放/化疗之前）和巩固化疗（化疗在新辅助放/化疗之后）两种治疗模式。然而，目前聚焦于TNT毒性的研究较少，且放疗优先与化疗优先策略在安全性和耐受性方面的差异仍不明确。基于此。研究人员开展了一项回顾性研究，旨在评估局部晚期直肠癌患者接受TNT治疗时，放疗优先与化疗优先策略在治疗相关毒性方面的差异。
研究方法
本研究为一项在日本癌症研究基金会癌症研究所医院开展的回顾性观察性研究，纳入了在2020年6月至2023年7月期间于医院接受TNT治疗的局部晚期直肠癌患者。TNT方案包括诱导化疗后行长程放化疗（INCT-LC-CRT），或长程放化疗/短程放疗后行巩固化疗（LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT）。比较两组间的不良事件（AEs）及治疗暴露情况。
研究结果
研究共纳入93例接受TNT治疗的局部晚期直肠癌患者，其中INCT-LC-CRT组有28例（30.1%）；LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组共有65例，包括LC-CRT-CNCT组45例（48.4%），SC-RT-CNCT组20例（21.5%）。患者中位年龄为57岁，男性占67.7%。临床分期方面，Ⅰ期8例（8.6%），Ⅱ期15例（16.1%），Ⅲ期70例（75.3%）。与接受LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT治疗的患者相比，接受INCT-LC-CRT治疗的患者临床分期更晚。
化疗期间的不良事件：巩固化疗组3～4级AEs发生率显著更高，主要为中性粒细胞减少
化疗期间的AEs见图1。总体而言，巩固化疗组（LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组）的3～4级AEs发生率显著高于诱导化疗组（INCT-LC-CRT组），毒性主要集中于血液学方面。
具体来看，INCT-LC-CRT组中，化疗期间发生3～4级和1～2级AEs的患者分别为5例（17.9%）和22例（78.6%），其中3～4级血液学和非血液学AEs分别为3例和2例。相比之下，LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组中，化疗期间3～4级和1～2级AEs分别发生32例（50.8%）和30例（46.1%），其中3～4级血液学和非血液学AEs分别为20例（30.8%）和18例（27.7%）。LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组化疗期间3~4级AEs的发生率显著高于INCT-LC-CRT组（50.8% vs. 17.9%，P<0.01）。进一步分为血液学和非血液学AEs时，LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组化疗期间3~4级AEs的发生率仍高于INCT-LC-CRT组（血液学AEs：30.8% vs. 10.7%，P=0.06；非血液学AEs：27.7% vs. 7.1%，P=0.02）。
在具体不良事件类型上，中性粒细胞减少症是两组化疗期间最常见的3～4级AEs，在LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组中发生率显著更高（27.7% vs. 7.4%，P=0.03）。进一步分析巩固化疗组发生≥3级中性粒细胞减少的时间分布，在LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组受累的18例患者中，12例（66.7%）于前3个周期内出现，其余6例（33.3%）则在后续周期（第4～6周期）发生。此外，胃肠道毒性和手足综合征在LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组中亦更为常见。且在巩固化疗组中，LC-CRT和SC-RT亚组化疗期间3～4级AEs分别有24例（53.3%）和8例（40.0%），两组间无显著差异（P=0.42）。
Logistic回归分析显示，3~4级AEs与LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT相关（OR=7.19，95%CI：2.08~24.80，P<0.01）。
图1. 按治疗策略分组的化疗期间不良事件发生率和严重程度
放化疗/放疗期间不良事件：诱导化疗组与巩固化疗组AEs谱相似，均未导致治疗中断
放化疗和放疗期间的AEs见表1、图2。总体而言，各治疗组的AEs谱相似，且均未发生导致治疗中断的事件。
具体发生率方面，INCT-LC-CRT组中，放化疗期间3～4级与1～2级AEs分别见于1例（3.6%）和21例（75.0%）患者；LC-CRT-CNCT组中，对应等级的AEs分别为5例（11.1%）和33例（73.3%）；SC-RT-CNCT组中，放疗期间3级与1～2级AEs则分别为3例（15.0%）和7例（35.0%）。
在常见不良事件类型上，前两组（INCT-LC-CRT与LC-CRT-CNCT）以直肠疼痛最为常见，而SC-RT-CNCT组则以腹泻为主。INCT-LC-CRT组与LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组间的AE类型及发生率均未见显著差异，均未观察到导致放疗或放化疗中断的AEs。
表1. 按治疗策略分组的放化疗/放疗期间AEs的发生率和严重程度
图2. 按治疗策略分组的放化疗或放疗期间AEs的发生率和严重程度
TNT中的治疗暴露与依从性：巩固化疗组全剂量化疗完成率明显降低
TNT中的治疗暴露与依从性见图3。总体而言，所有患者均接受了全剂量放疗（除1例感染新型冠状病毒的患者外，其余患者均按计划完成放疗，延迟时间不超过2天），但巩固化疗组的全剂量化疗完成率较诱导化疗组明显降低。
具体完成率方面，INCT-LC-CRT组与LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组之间6个周期CAPOX方案（卡培他滨联合奥沙利铂）的完成率无显著差异（92.9% vs. 84.6%，P=0.37）。然而，在接受全剂量CAPOX方案的患者比例上，INCT-LC-CRT组显著高于LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组（53.6% vs. 24.6%，P<0.01）。进一步分析显示，LC-CRT-CNCT组与SC-RT-CNCT组之间未接受全剂量CAPOX方案的患者比例相近（77.8% vs. 70.0%，P=0.54）。
在化疗剂量强度方面，INCT-LC-CRT组奥沙利铂的中位相对剂量强度（RDI）为100%，LC-CRT-CNCT组为84.6%，SC-RT-CNCT组为90.4%。INCT-LC-CRT组和LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组因AEs导致化疗中止的发生率分别为1例（3.6%）和6例（9.2%）。
图3. 按治疗策略分组的化疗期间完成六个周期CAPOX方案及全剂量CAPOX的比例
研究结论
在化疗期间，LC-CRT-CNCT组和SC-RT-CNCT组的3～4级AEs较INCT-LC-CRT组更常见，且常需剂量调整。TNT方案中化疗部分的安全性和耐受性在INCT-LC-CRT组与LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组之间可能存在差异。
小结
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本研究回顾性分析了93例接受TNT治疗的局部晚期直肠癌患者，比较了诱导化疗后行长程放化疗（INCT-LC-CRT）与长程/短程放化疗后行巩固化疗（LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT）两种策略在治疗相关毒性方面的差异。结果显示，化疗期间3～4级AEs在LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT组中显著高于INCT-LC-CRT组（50.8% vs. 17.9%，P<0.01），其中中性粒细胞减少症是最常见的3～4级AEs（27.7% vs. 7.4%，P=0.03）。logistic回归分析进一步证实，LC-CRT-CNCT/SC-RT-CNCT治疗策略与化疗期间3～4级AEs的发生独立相关（OR=7.19，95%CI：2.08～24.80，P<0.01）。在治疗依从性方面，尽管两组CAPOX方案6个周期的完成率无显著差异，但INCT-LC-CRT组接受全剂量CAPOX的患者比例显著高于CNCT组（53.6% vs. 24.6%，P<0.01），提示CNCT组的剂量调整需求更高。在放化疗/放疗期间，两组AEs类型和频率均无显著差异，且均未发生导致治疗中断的AEs。
本研究为临床选择TNT治疗顺序提供了重要的安全性数据参考，但需注意其局限性：单中心回顾性设计、样本量有限、治疗分配非随机、化疗与放疗相关不良事件难以准确归因、未评估对患者生活质量的影响等，未来需通过前瞻性随机对照研究进一步验证不同TNT策略的毒性差异，并探索优化患者筛选与剂量调整策略，以在保证治疗安全的前提下实现最大肿瘤学获益。
参考文献Shohei Udagawa, et al. Safety and Tolerability of Different Total Neoadjuvant Therapies in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer. Cancer Medicine. 2026 Jun.
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