胆道癌是一类具有高度侵袭性的肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。约70%的患者在初诊时已处于局部晚期或转移性阶段。长期以来，吉西他滨联合顺铂是晚期胆道癌的一线标准化疗方案，但其临床获益十分有限，中位总生存期（OS）不足12个月。近年来，免疫治疗为晚期胆道癌带来了新的希望。TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项全球大规模Ⅲ期研究均取得阳性结果，证实免疫联合化疗可改善患者生存，确立了新的标准治疗方案。然而，这一方案的生存增益仍相对有限，中位OS仅延长不足2个月。可见，晚期胆道癌的临床需求远未得到满足，亟需探索更多或新的治疗选择。

研究显示，同时靶向VEGF和PD-1可使肿瘤血管正常化、减轻免疫抑制并增强抗肿瘤免疫。临床前研究已证实VEGF和PD-1联合抑制具有协同效应。因此，能够同时靶向这两条通路的双特异性抗体是否能进一步提高疗效和安全性，引起了广泛关注。依沃西单抗是一种首创的、人源化四价双特异性抗体，能够同时靶向PD-1和VEGF。目前，该药在国内已在肺癌领域获批两项适应证。基于其在肺癌领域展现出的治疗价值，研究人员进一步开展了一项Ⅱ期研究，旨在评估依沃西单抗联合吉西他滨和顺铂在既往未接受过任何全身治疗的晚期胆道癌患者中的疗效与安全性。近期，该研究全文发表于Journal of Hepatology。结果显示，依沃西单抗联合化疗方案展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，整体客观缓解率（ORR）为66.7%，疾病控制率（DCR）达100%，中位OS达到16.8个月，且安全性可控，为该联合方案在晚期胆道癌一线治疗领域的应用潜力提供了有力的证据支持。

研究亮点抢先看

疗效亮眼：依沃西单抗联合化疗在晚期胆道癌中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR为66.7%，疾病控制率（DCR）达100%，中位OS达到16.8个月；

安全性可控：未观察到新的安全性信号，未发生治疗相关死亡，且无患者因毒性停药；

标志物新发现：MAP2K7表达升高可能是治疗耐药的潜在生物标志物。

研究方法

本研究为一项多中心、开放标签、Ⅱ期临床研究，纳入年龄为18～75岁、ECOG评分为0或1、既往未经治疗的、经组织学确诊的不可切除局部晚期或转移性胆道癌（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌）患者。

入组患者接受依沃西单抗（20 mg/kg或30 mg/kg）联合吉西他滨（1000 mg/m²）和顺铂（25 mg/m²）治疗，每3周1次，最多8个周期，之后接受依沃西单抗维持治疗。主要研究终点为研究者评估的ORR及安全性。次要终点包括DCR、反应持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和OS。此外，本研究还对基线期可获取的肿瘤标本进行了事后探索性蛋白质组学分析，并通过胆道癌细胞-T细胞共培养及胆道癌类器官-T细胞实验，进一步评估MAP2K7表达水平与依沃西单抗疗效之间的相关性。

研究结果

研究共纳入30例患者，其中15例接受依沃西单抗20 mg/kg、15例接受30 mg/kg，均联合标准化疗双药方案。患者中位年龄为64.9岁，66.7%为女性，80.0%的患者基线ECOG评分为1分。19例患者确诊为肝内胆管癌（63.3%），10例为胆囊癌（33.3%），1例为肝外胆管癌（3.3%）。多数患者为转移性疾病（25例，83.3%）。

数据截止时（2025年5月20日），6例患者（20.0%）仍在接受研究治疗。24例（80.0%）终止治疗的患者中，多数因疾病进展而停药（58.3%）。中位随访时间为23.8个月。共15例患者（50%）接受了后续抗肿瘤治疗，包括免疫治疗（16.7%）、靶向治疗（16.7%）、化疗（33.3%）及其他治疗（13.3%）。

安全性分析

任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为100%（30例），最常见的为贫血（83.3%）、中性粒细胞计数降低（76.7%）、白细胞计数降低（73.3%）和血小板计数降低（73.3%）。未发生导致依沃西单抗停药或死亡的TRAE。

严重不良事件（SAE）发生率为70.0%，其中46.7%与依沃西单抗相关。所有治疗相关SAE均得到缓解，仅1例3级乏力未恢复。免疫相关不良事件（irAE）发生率为46.7%，最常见的为甲状腺功能减退症（16.7%）、血小板计数降低（10.0%）、肝毒性（10.0%）和皮肤毒性（10.0%）。

疗效分析

总体疗效：ORR达66.7%，DCR为100%，中位PFS为8.5个月，中位OS为16.8个月，展现深度且持久获益

该疗法在晚期胆道癌患者中展现出突出的抗肿瘤活性。经研究者评估，ORR在全人群中为66.7%，其中1例患者达到完全缓解（CR），19例达到部分缓解（PR），10例为疾病稳定（SD），DCR高达100%，意味着所有患者的病情均能得到稳定控制（表1）。值得注意的是，10例患者（33.3%）肿瘤缩小幅度超过50%，其中肝内胆管癌与胆囊癌各占5例。在缓解持久性方面，中位DoR为6.2个月，中位TTR仅1.5个月，表明该方案起效迅速且疗效较为持久。

表1. 肿瘤缓解分析结果

在生存获益方面，全人群的中位PFS为8.5个月，6个月PFS率达88.3%，中位OS为16.8个月。在胆道肿瘤既往难治的背景下，这一生存数据令人鼓舞，进一步验证了该方案在晚期胆道肿瘤中的临床价值（图1）。

图1. PFS和OS的Kaplan-Meier曲线：（A）所有入组患者的PFS；（B）按原发肿瘤类型分层的亚组事后分析的PFS；（C）所有入组患者的OS；（D）按原发肿瘤类型分层的亚组事后分析的OS

亚组分析：不同肿瘤亚型均有获益，肝内胆管癌OS表现尤为突出

事后亚组分析显示，不同肿瘤亚型对治疗的反应存在差异。在19例肝内胆管癌患者中，ORR为63.2%，中位PFS为9.1个月，中位OS达20.5个月；在10例胆囊癌患者中，ORR高达80.0%，中位PFS为8.2个月，中位OS为14.6个月；另1例肝外胆管癌患者达到SD后出现疾病进展（图1）。

长期应答案例：部分患者PR维持逾2年，靶病灶深度缩小

值得关注的是，入组的30例患者中，2例已持续治疗超过2年，1例接近2年，且3例均维持PR状态。其中1例原发性胆囊癌伴多发肝转移的患者，基线靶病灶负荷为116.7 mm，治疗第6周肿瘤缩小29.9%，至第96周时缩小接近70%，充分验证了该联合方案在长期管理中持续缩瘤、稳定病情的潜力。

生物标志物分析

探索性蛋白质组学和功能分析将MAP2K7鉴定为耐药相关生物标志物。MAP2K7在无应答者中表达上调，且在免疫共培养模型中，抑制MAP2K7可增强依沃西单抗介导的抗肿瘤活性。

研究结论

依沃西单抗联合化疗用于晚期胆道癌患者的一线治疗，显示出潜在的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。该方案值得进一步研究，相关随机Ⅲ期研究正在进行中（NCT06591520）。此外，探索性分析提示，MAP2K7可能作为耐药候选生物标志物，以及优化基于依沃西单抗治疗晚期胆道癌的潜在治疗靶点。

小结

本项多中心Ⅱ期研究评估了依沃西单抗联合吉西他滨和顺铂在未经治疗的晚期胆道癌患者中的疗效与安全性。在当前晚期胆道癌一线治疗已进入免疫联合化疗时代、但生存增益仍十分有限的背景下，本研究结果为该联合策略的临床潜力提供了重要证据。

疗效方面，研究取得了令人鼓舞的结果：全人群ORR为66.7%，DCR达100%，中位OS达到16.8个月，中位PFS为8.5个月。与TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究中报告的ORR（26.7%~29%）、DCR（75%~85.3%）、中位OS（约12.7~12.8个月）及中位PFS（6.5~7.2个月）相比，本研究的疗效数据呈现令人鼓舞的提升趋势。尤其值得注意的是，在传统上对免疫联合化疗获益有限的胆囊癌亚组中（既往KEYNOTE-966和TOPAZ-1中胆囊癌亚组的HR分别为0.96和0.94），本研究纳入的10例胆囊癌患者ORR高达80.0%，中位OS达14.6个月，提示依沃西单抗可能为这一需求高度未满足的亚群带来新的治疗希望，值得进一步评估。此外，3例患者持续治疗2年左右且维持PR状态，进一步支持该方案的长期疾病控制潜力。安全性方面，未观察到新的安全性信号，无治疗相关死亡发生，也无患者因毒性停用依沃西单抗，整体可控。生物标志物探索是本研究的一大亮点。本研究通过探索性蛋白质组学分析发现，MAP2K7在无应答者中表达上调，体外实验显示抑制MAP2K7可增强依沃西单抗介导的抗肿瘤活性，提示MAP2K7可能作为预测耐药和指导治疗优化的候选生物标志物。

综上所述，依沃西单抗联合吉西他滨和顺铂作为晚期胆道癌一线治疗展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其为胆囊癌患者带来了值得关注的获益信号。目前，一项随机Ⅲ期研究（NCT06591520）正在进行中，有望为这一联合方案在晚期胆道癌一线治疗中的地位提供更高证据级别的支持。同时，MAP2K7作为耐药生物标志物和潜在治疗靶点的发现，也为进一步优化依沃西单抗的治疗策略和推动个性化医疗开辟了新的方向。

参考文献Xu Q, et al. Ivonescimab plus gemcitabine and cisplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancer: a multicenter, open-label phase 2 trial. J Hepatol. 2026 Jul 6:S0168-8278(26)02682-6.

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