编者按：第十四届国际胃癌大会（IGCC 2022）已在美国休斯敦落下帷幕。IGCC 2022以“胃癌科学的发展，胃癌治疗的未来”为主题，传递了当前胃癌诊疗领域的新进展、新技术。北京大学肿瘤医院沈琳教授接受大会邀请，以“Overview of what is new in medical oncology”为题进行学术分享，从“胃癌治疗的兴起与发展、HER2阳性胃癌治疗进展与当前问题、胃癌的潜在分子标记物、胃癌免疫治疗真实世界的成功案例及难点”四个方面进行阐述，分享了胃癌治疗领域的亮点。
一、药物仍是胃癌临床治疗的基石
胃癌治疗领域取得了一定进展，药物是胃癌临床治疗的基石。新辅助治疗、辅助治疗及姑息治疗是胃癌治疗的3个主要部分，NCCN、ESMO、CSCO及JGCA指南推荐的有效治疗方案是临床肿瘤治疗的基础，临床肿瘤治疗包括化疗、靶向治疗及免疫治疗。回顾胃癌治疗的变化发展过程，以5-FU为基础的化疗，包括顺铂，奥沙利铂，紫衫等很长时间用于治疗胃癌，曲妥珠单抗及PD-1抑制剂改变了胃癌的治疗格局，使晚期胃癌患者的生存时间从6个月延长到了16个月以上。
二、HER2阳性胃癌治疗进展与当前的问题
ToGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌?线治疗中的基础地位，随后在HER2阳性胃癌患者的其他尝试都以失败告终。2021年，抗HER2-抗体偶联药物（ADC）和HER2双特异性抗体在HER2阳性胃癌患者的后线和前线治疗中疗效良好，在客观缓解率和中位?存时间??数据良好，包括T-DXd、RC48、ZW25、KN026，此外和免疫检查点抑制剂联?也进?步优化了抗HER2治疗?案。ToGA、DS-8201、RC-48三个研究建?了胃癌抗HER2治疗模式。基于DG-01研究结果，FDA批准T-Dxd?于HER-2阳性患者的?线治疗。
我们在HER2阳性胃癌治疗上取得了?定的成绩，但仍有很多亟待解决的难题，尤其是与免疫治疗相关的领域。PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗抑制肿瘤达到了较?的客观缓解率，因此FDA批准其?于?线治疗，但总?存时间有待于进?步确证。第?，是否免疫治疗联合抗HER2治疗在新辅助治疗中有效？在局部进展期胃癌中是否依然能够达到较?的客观缓解率，是否能够转化为较?的R0切除率及pCR率？我们正开展?个新的临床试验，其中在HER2阳性进展期胃癌患者中应?Atezolizumab联合曲妥珠单抗及Xelox?案，我们试验初期得到了较?的pCR率，但?前样本量还?较少。
三、胃癌的潜在分子标志物
胃癌具有较?的异质性，其他的分?靶点包括FGFR、MSI-H、MET扩增、NTRK和CLDN18.2已在早期临床研究中进?验证。除了HER2，其他靶点也有很?的治疗潜?，c-Met抑制剂表现良好，在早期的Ⅱ期研究中包括了两个患者队列：队列1可测量病灶患者；队列2不可测量病灶患者。抗FGFR抗体和FGFR抑制剂的Ⅱ期研究客观缓解率及总?存期数据也表现良好，此研究目前仍在进?中。CLDN18.2是胃癌治疗的新靶点，FAST研究报道了CLDN18.2联合EOX总?存时间为13个?，EOX对照组为8.3个?，基于其优异的研究数据，全球Ⅲ期研究也在开展中，但是以联合两药化疗方案进行验证，在免疫治疗时代能否实现另外一个靶向治疗的成功，还需要等待长期随访结果。?前正在开展的Ⅲ期临床研究，还包括以HER2为靶点的新型药物，以及靶向FGFR2b、Claudin 18.2、VEGFR2的药物。
胃癌较?的异质性决定了其肿瘤基因组学数据分析可?于指导转移性胃癌患者的靶向治疗策略进?使患者获益。例如VIKTORY伞式试验，基于临床测序对转移性胃癌患者进?分类，?个不同的?物标志物组分配的治疗队列具有较好客观缓解率和?存率。与此同时，新型分?标记物和技术?法的出现也改变了我们的临床实践，例如DKK1新靶点，例如液体活检等新技术不仅能作为肿瘤预测标志物，还能监测治疗后肿瘤的转移与复发等。
四、胃癌免疫治疗：真实世界的成功案例及难点
免疫治疗从后线到前线都取得了?定的成功，从KN059、ATTRACTION2到CK649研究，PD-1抑制剂从胃癌的后线治疗前移到了一线治疗，尤其是CPS≥5的?群。免疫检查点抑制剂单药的客观缓解率较低，主要是因为肿瘤的原发耐药。因此，寻找合适的?物标志物 是提?胃癌免疫治疗的疗效的主要策略。
在不同地区及研究?群中开展的4个?规模一线免疫治疗的随机对照研究，包括CheckMate 649、KEYNOTE -062、ATTRACTION-4及ORIENT-16，研究中应用不同的抗PD-1抑制剂，比较分析发现，免疫治疗联合奥沙利铂中位?存时间及客观缓解率明显优于免疫治疗联合顺铂，因此化疗?案的选择对于免疫联合治疗也尤为重要。未来胃癌的免疫治疗应该是?物标志物驱动的精准治疗模式，虽然CheckMate 649和ORIENT-16研究表现出全?群的?存获益，但是亚组分析结果表明在PD-L1 CPS 评分1~5之间的?群并?明显获益。因此PD-L1 CPS评分是?常重要的分?标志物，此外还有其他的重要分?标志物，包括EBV感染、低肿瘤拷贝数负荷、新抗原产?等，是免疫治疗可能获益的?群。
对于肿瘤组织MSI-H的患者，何时给予免疫治疗？KN062及CM-649研究中亚组分析表明，免疫治疗单药在MSI-H胃癌患者?线治疗中达到较?的客观缓解率，且获益明显。然??前胃癌MSI-H人群比较少，一线最优治疗?案仍待探索，免疫治疗与CTLA4抑制剂的联合，免疫治疗与化疗药物的联合仍需验证。以Claudin 18.2为靶点的FAST研究结果表现优异，但III期试验尚需等待，CT041 在Claudin?表达的胃癌患者中客观缓解率为61.1%，有非常令人期待的前景。关于免疫治疗联合化疗对局部进展期胃癌的作用，目前正在开展?系列前瞻性的临床研究，未来有望改变局部进展期胃癌患者的预后。
总结
目前，在胃癌临床治疗领域，HER2依然活跃于胃癌的靶向治疗领域；免疫联合化疗成为新的一线治疗标准；CLDN18.2、c-MET及FGFR均展现良好的前景。未来，胃癌治疗需要更精确的诊断、决策和治疗，并进一步开展基于转化研究的临床试验，更多地发现新靶点和新药物。
专家简介
沈琳 教授
北京大学肿瘤医院
副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
参考文献：Horton ES. Lifestyle Interventions for Prevention of Diabetes and the Metabolic Syndrome. Presented at: Cardiometabolic Health Congress; Oct. 10-13, 2019; Chicago.
