编者按：遗传性弥漫性胃癌（Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC）是第一种被识别出的遗传性胃癌，是由遗传基因改变或突变引起的。目前虽然没有治愈HDGC的方法，但HDGC患者可以通过遵循癌症筛查或预防指南来降低癌症风险。在第十四届国际胃癌大会（IGCC 2022）上，葡萄牙波尔图大学分子病理学与免疫学研究所的José Garcia-Pelaez博士报告了他们开展的一项相关研究，探索了通过整合临床和分子分型明确HDGC的基因型-表型相关性、并应用基因型-表型相关性所提供的分类标准分析了CDH1-VUS（意义不明变异体）的潜在可操作性。在会议现场，“肿瘤瞭望-消化时讯”邀请Garcia-Pelaez博士介绍了他们的研究成果。
José Garcia-Pelaez博士
葡萄牙波尔图大学
HDGC概述
遗传性弥漫性胃癌（Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC）综合征属于常染色体显性遗传的癌症综合征，CDH1胚系突变是导致HDGC综合征的最重要因素。CDH1基因突变者患胃癌和乳腺癌的风险明显增加，CDH1相关表型主要包括弥漫性胃癌（DGC）和小叶乳腺癌（LBC）。CDH1胚系突变存在于10%~40%诊断的HDGC患者中。
HDGC诊断标准包括：
（1）一或二级亲属中至少2例确诊胃癌，其中一例DGC不限年龄；
（2）1例<40岁的DGC；
（3）一或二级亲属中确诊DGC和LBC，一例<50岁。
CDH1胚系突变携带者需要进行严密的预防和监测，包括胃镜和活检、乳腺磁共振等，必要时可行胃切除术和预防性乳房切除术降低肿瘤发病风险。
本研究介绍
在临床诊疗中针对CDH1胚系突变携带患者还存在一些问题，比如CDH1变异者的临床分类在临床数据缺乏的情况下还有待于提高精准性，CDH1相关表型和发病年龄还存在不确定性。因此，还需要进一步明确CDH1胚系突变临床诊疗标准和患病家族管理，以便提高CDH1变异者的临床分类。鉴于此，我们开展了此研究，应用ERN GENTURIS协作环境，去探索：（1）整合临床和分子分型以明确基因型-表型相关性；（2）应用基因型-表型相关性所提供的分类标准分析CDH1-VUS（意义不明变异体）的潜在可操作性。
利用携带CDH1胚系突变家族的分子特征和临床数据建议数据库（包含来自10个欧洲国家的854个家庭）：（1）进行分子分类管理，第一组包含截短变异体和错义变异体，第二组包括内含子/非编码区变异体和同义变异体。（2）进行临床分类管理，变异体包括P/LP，VUS和LB/B。筛查出了1971个表型包括HDGC相关表型、潜在相关表型和HDGC非相关表型。
针对第一个研究目的，通过临床和分子分型以明确基因型-表型相关性并得到了以下的研究结果。家族分布与临床分类和临床诊断标准是相符合的，而且临床标准对于区别高危可操作性变异体携带者是有意义的。所有临床可操作的变异均是截短变异体。在家族性截短变异体携带者中，DGC占了37%的表型伴随平均发病年龄为40岁；LBC占了10%的表型但平均发病年龄更晚为50岁；表型分布和发病年龄在携带截短VUS和截短P/LP变异体家庭中是类似的。循环截短变异体检测提示呈现不同截短循环变异的家庭保留了截短P/LP相关表型。错义变异体分析提示，携带错义变异体的家庭，DGC和LBC之间的关联表型较低（<10%）；错义变体与病理不明的乳腺癌、缺乏临床标准和50岁及以上发病的表型有关；在携带错义LB/B和错义VUS的家庭中表型分布是类似的。循环错义突变分析提示携带不同循环错义VUS的家庭具有非HDGC表型特征。
针对第二个研究目的，应用基因型-表型相关性所提供的分类标准分析CDH1-VUS（意义不明变异体）的潜在可操作性得到了以下结果。临床基因组科学协会（ACGS）在2020罕见疾病变异体分类的最佳实践指南中对明确CDH1 VUS的可操作性提出了指导建议。对比潜在可操作的VUS和P/LP的分析中发现，携带潜在可操作的VUS家庭与携带截短P/LP变异体者的表型是重叠的，最常见的潜在可操作VUS的分子表型是剪接位点变异体，少数错义突变体是潜在可操作的VUS。另外。潜在非操作VUS和P/LP的分析中发现，携带潜在非操作VUS家庭的表型分布与携带截短P/LP变异体者不同，多数潜在非操作VUS是错义变异体。
研究得出结论：本研究证明了临床可操作的CDH1变异体都是截短型，多数P/LP变异体携带者满足了HDGC的临床标准并需加强临床实践应用，HDGC中大多数CDH1错义突变体的作用有所争议，提示ACGS指南重新定义了的CDH1 VUS可用于潜在可操作VUS，对于预防或监测5%VUS携带者（被分为潜在可操作VUS）的方法需进一步探讨。
研究者说
Garcia-Pelaez博士现场接受"肿瘤瞭望-消化时讯"采访时介绍，ERN GENTURIS（European Reference Network for Genetic Tumour Risk Syndromes）是一个非常大的癌症中心网络，遍布欧洲。而这项研究工作就是ERN GENTURIS下的一项合作研究。该研究收集携带CDH1胚系突变的家庭的信息，根据这些信息，研究人员能够确定不同的基因型-表型相关性，从而能够尝试识别最终可能具有临床意义的变异。这是非常重要的，因为有了这些类型的变异，研究人员才可以更好地管理具有临床可操作性变异的患者——HDGC。如果一个人携带可操作的变异，那么研究人员建议进行监测并采取预防措施。
本研究数据显示，5%的变异具有临床意义，并被认为是潜在的可操作的。这将是管理具有这些类型变异的患者的非常有用的尝试。Garcia-Pelaez博士指出，就其个人而言，他还需要了解大量的临床研究，知道如何管理HDGC患者，以及何时考虑或者选择患者进行预防性胃切除术。
参考文献：Horton ES. Lifestyle Interventions for Prevention of Diabetes and the Metabolic Syndrome. Presented at: Cardiometabolic Health Congress; Oct. 10-13, 2019; Chicago.
