2022 BOA｜郝纯毅教授：从分子分型到精准治疗——胰腺癌领域新添“里程碑”

22-07-20

编者按：由中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会主办的“2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO? 2022 China”于7月2日在泉城济南圆满落下帷幕。那么，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会关于胰腺癌领域有哪些振聋发聩的重磅研究，未来在胰腺癌的临床治疗上有哪些值得探索的方向？带着上述问题，本刊特邀请本届大会胰腺癌专场主席、北京大学肿瘤医院肝胆胰外科郝纯毅教授进行了精彩解读。

里程碑——尼妥珠单抗联合化疗为K-Ras野生型胰腺癌患者展开一线生机

郝纯毅教授：

在2022美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，南京中医药大学金陵医院秦叔逵教授团队报道的NOTABLE研究，评估了尼妥珠单抗用于K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌的疗效。该项研究被列为大会“突破性进展”，也是胰腺癌领域的一个重大里程碑式的临床研究。

胰腺癌是恶性程度较高的消化道肿瘤之一，起病隐匿、进展迅速。胰腺癌早期诊断较为困难，大多数患者确诊时已经处于晚期。然而，近年来随着靶向治疗、肿瘤免疫治疗的进展，和胰腺癌长期并列为“癌王”的肝细胞癌，已经摘掉了“癌王”的帽子，相比之下胰腺癌领域仍缺乏有效安全的药物治疗，目前晚期胰腺癌治疗方式仍以化疗为主，二线及二线以上化疗失败患者尚无有效治疗手段。

NOTABLE研究获得了总生存期、无进展生存期延长，总生存更延长至1年左右，令人振奋。这是一项对生物学标志物富集人群的研究，为K-Ras野生型胰腺癌患者探索了新的治疗策略，是晚期胰腺癌治疗领域的重大突破，也为胰腺癌临床研究带来了启发，具有重大的科学意义和临床价值。

值得一提的是，尼妥珠单抗是我国自主研发的首个用于治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体，是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物，其适应证为EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者。该项研究的成功，标志着我国的生物医药研究水平已上升到一个新的层次，并且为尼妥珠单抗在胰腺癌领域的应用奠定了坚实的基础。

除此之外，从另外一个角度讲，单纯依靠外科医生手术刀的治疗策略在改善胰腺癌患者预后、降低复发方面的提升空间已经微乎其微，因此未来在胰腺癌一线治疗方面的探索主要还是寄希望于药物的进展。NOTABLE研究的成功可以说是在关键时刻给了我们前进的助推剂，引领我们在这个方向上继续发展下去。

相关阅读【上下滑动可查看大会摘要】

NOTABLE研究：尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌

研究背景

作为最致命的常见恶性肿瘤之一，胰腺癌治疗棘手，预后极差，80%的胰腺癌在诊断时即处于晚期，5年总生存（OS）仅为7%~9%。目前，局部晚期胰腺癌的中位总生存（mOS）仅为6~9个月；而对于患者占比更高的转移性胰腺癌，mOS仅有3~5个月。因此，存在巨大的未满足的临床需求，积极改善晚期胰腺癌患者生存状态，一直是全球肿瘤临床医师的关注热点和努力方向。

目前精准治疗已经是肿瘤治疗的前沿理念。对于K-Ras突变型肿瘤，已有治疗药物获批上市，胰腺癌领域的相关研究也如火如荼，成功可以期待，但是对于K-Ras野生型胰腺癌，现有的治疗手段尚未实现突破。既往的ⅡB期德国研究（胰腺癌S07）初步提示，尼妥珠单抗联合吉西他滨相较于安慰剂联合吉西他滨，可以显著改善局部晚期或转移性胰腺癌患者的mOS（8.6个月 vs. 6.0个月），对于K-Ras野生型亚组患者尤甚（11.62个月 vs. 5.67个月）。基于上述背景，秦叔逵教授和李进教授担任Co-PIs，携手全国25家肿瘤中心，共同开展了NOTABLE研究。

研究方法

NOTABLE研究是一项前瞻性、随机、平行对照、双盲多中心的注册Ⅲ期临床试验。经过480例筛选，研究纳入了局部晚期或转移性胰腺癌患者92例。主要研究终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

研究结果

至2021年11月23日数据截止时，中位随访时间为55个月，两组纳入最终分析的患者数各为41例。针对符合方案集的分析显示，Nimo+Gem组的中位OS为11.5个月，PBO+Gem组为8.5个月（HR 0.60，95%CI：0.34~1.04，P=0.039），两组的3年OS分别为19.1%和3.8%。与PBO+Gem组相比，Nimo+Gem组的患者死亡风险降低了40%。亚组分析显示，Nimo联合Gem可使患者的死亡率降低60%，特别是无既往手术史的患者。

针对全分析集的数据分析显示，Nimo+Gem组的中位PFS为4.2个月，PBO+Gem组为3.5个月（HR 0.56，95%CI：0.12~0.99，P=0.013），两组的3年PFS分别为15.5%和3.2%。与PBO+Gem组相比，Nimo+Gem组的疾病复发风险降低了44%。亚组分析显示，Nimo联合Gem可降低患者的疾病进展风险，特别是既往无胆道梗阻手术史的患者。

Nimo+Gem组的中位至疾病进展时间（TTP）为4.7个月，PBO+Gem组为3.7个月（HR 0.67，95%CI：0.39~1.15，P=0.137）；Nimo+Gem组和PBO+Gem组的ORR差异未达到统计学上的显著性，两组的疾病控制率（DCR）分别为68.3%和68.4%；Nimo+Gem组和PBO+Gem组的临床获益率（CBR）分别为39.3%和32.3%，但是差异未达到统计学上的显著性。

安全性方面，Nimo+Gem组的药物不良反应（ADR）发生率为68.9%，PBO+Gem组为64.4%；两组的常见3级ADR包括中性粒细胞减少（8.9% vs. 6.7%）、血小板减少（6.7% vs. 8.9%）和白细胞减少（11.1% vs. 8.9%）等，，主要与Gem化疗有关；未发生4~5级ADR。两组严重药物不良反应（SADR）的发生率分别为2.2%和4.4%。在PBO+Gem组发生一例ADR相关死亡，而Nimo+Gem组未发生ADR相关死亡。

研究结论

NOTABLE研究表明，尼妥珠单抗联合吉西他滨可显著改善K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的OS和PFS，且该方案的安全性可控，耐受性和依从性良好，尼妥珠单抗联合吉西他滨可成为K-Ras野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者联合治疗新的选择。

分子分型与基因检测——推动胰腺癌的精准治疗

郝纯毅教授：

由于胰腺癌遗传学研究的不断深入，高通量测序技术的不断完善，胰腺癌的分子分型的研究得到了不断发展。从分子分型出发对不同的瘤种或者不同亚型的肿瘤进行更有针对性的治疗也是未来精准治疗的发展方向，以生物学标志物作为药物敏感性标志物进行患者的筛选，也是提高临床疗效的关键。

K-Ras基因突变是胰腺癌发生的最早期基因改变证据，K-Ras野生型亚组人群占胰腺癌患者的10%~20%。在临床上，不论是从我们的临床经验总结，还是包括NOTABLE研究在内的研究数据，都提示我们，K-Ras野生型胰腺癌患者是一类比较特殊的患者人群，对于尼妥珠单抗此类药物的治疗具有明显的疗效。

当然，由于NOTABLE研究开展得相对较早，研究中应用的是尼妥珠单抗联合吉西他滨单药。如果现在开展研究，我们可能会使用多药联合的化疗方案，例如吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇的方案，或者采用奥沙利铂、脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶的三联化疗方案。上述化疗方案的有效性可能高于吉西他滨单药，在此基础上如果再与尼妥珠单抗联合，可能会进一步改善K-Ras野生型胰腺癌患者的预后和生存。

未来，随着胰腺癌分子分型及基因检测不断深入，我们还将发现更多的亚组类型，也有待我们进一步研究其临床特征、药物敏感性及预后。唯如此，我们方能实现胰腺癌的精准治疗。

精准放疗时代，放化疗联合可提高不可切除局晚期胰腺癌患者的手术切除率

郝纯毅教授：

CONKO-007研究是德国学者报告的一项历经8年的随机、多中心、Ⅲ期临床试验，它比较了对于不可切除的局部晚期胰腺患者，在诱导化疗后增加放疗与单纯化疗的手术切除率及预后情况。该项研究结果表明，诱导化疗后增加放疗可显著提高环周切缘（CRM）阴性的R0切除率以及病理完全缓解（pCR）率；并且与CRM阳性的R0切除、R1切除以及未手术切除的患者相比，CRM阴性的R0切除的患者预后有显著改善。

CONKO-007研究提示我们，在胰腺癌手术中能否实现CRM阴性的R0切除是评估患者预后的重要指标，也是我们进一步开展胰腺癌新辅助治疗、转化治疗所必须关注的一个问题。除此之外，该项研究结果表明，放疗与化疗的联合对于不可切除的局部晚期胰腺癌患者具有明显的临床获益，有望作为新辅助治疗、转化治疗手段使得该部分患者获得根治的可能。

放疗与手术治疗一样，都不应该归于局部治疗，但是由于传统放疗的定位的准确性，以及其对周围脏器，尤其是消化道的损伤，限制了放疗在胰腺癌治疗当中的应用。近年来，随着放疗、设备、影像技术、人工智能等方面的研究的迅速进展，传统放疗已经进入精准放疗的时代，例如立体定向放疗（SBRT）的应用，不仅大大增强了肿瘤治疗效果，而且减少了对肿瘤周围敏感组织的损伤，为放疗在胰腺癌治疗领域中应用开拓了巨大发展的空间。

总而言之，精准治疗时代，无论是在胰腺癌的局部治疗方面，还是在姑息治疗方面，精准放疗都是未来临床研究的发展方向；甚至随着药物的发展，放疗与全身性治疗药物的结合有可能取得根治性的效果。但就目前而言，在今后较长一段时间内，放疗在胰腺癌领域的研究仍需要不断地积累数据，提高循证医学证据的水平。我们相信，未来精准放疗在胰腺癌领域当中的应用一定会越来越广。

相关阅读【上下滑动可查看大会摘要】

诱导化疗后放化疗或单纯化疗治疗不可切除局部晚期胰腺癌的随机Ⅲ期试验：CONKO-007试验的首次结果

研究背景

化疗（CT）是不可切除局部晚期胰腺癌的标准治疗方法。CONKO-007试验研究了序贯CT和放化疗（CRT）的作用。

研究方法

在这项随机多中心Ⅲ期试验中，可切除性由一个独立的手术委员会来判断。患者（pts）接受诱导化疗（IC）3个月[3个周期吉西他滨（Gem，1000 mg/m2 ，d1，8，15，q4w）或FOLFIRINOX（6个周期，q2w）]。在IC后，没有进展的患者被随机分为继续CT治疗3个月或接受CRT治疗（累积剂量为50.4Gy，单次剂量为1.8Gy+每周Gem 300 mg/m2，然后在d1、8、15进行1个周期的Gem 1000 mg/m2）。本研究的主要终点是自IC开始以来的总生存率（OS）。由于延迟患者累积，主要终点改为R0切除率。

研究结果

2013年4月至2021 2月，共有525例pts在47个站点注册。402例接受FOLFIRINOX的IC治疗，93例接受Gem治疗。在因进展或毒性排除IC 190例患者后，335例患者被随机分组，中位FU为16个月。CRT组的血液毒性显著增加，非血液毒性具有可比性。CRT组的R0 CRM切除率和pCR率显著高于对照组。R1切除在CT臂中发生的频率明显更高。中位无进展生存率（PFS）（HR 0.919，95%CI ：0.702~1.203，P=0.540）和OS（HR 0.964，95%CI ：0.760~1.225，P=0.766）在两组中没有显著差异，而2年后CRT组的PFS率往往更高。CRM-R0手术的OS率为87.5。±0.05%（1y）和67.2±0.05%（2y）显著高于CRM+R0手术组[66.7±0.15%（1y）和41.2±0.1%（2y）]，未手术或不完全手术组[68.5±0.03%（1y）和26.4±0.03%（2y）]。

研究结论：

IC后增加放疗可提高 CRM- R0切除率和pCR率，而R0切除率无显著变化。与CRM+ R0 或R1或未手术的患者相比， CRM-R0切除的患者预后更好。然而，这种对可切除性的影响并没有在整个队列中转化为统计学上显著的PFS或OS方面的获益。

新辅助治疗——不可切除局部晚期胰腺癌患者的常见方案及选择

郝纯毅教授：

胰腺癌恶性程度高、预后差，目前根治性手术切除是延长生存期的有效手段。然而，临床上可直接进行根治性切除的胰腺癌患者不足20%。新辅助治疗可通过缩小肿瘤体积、改善肿瘤与邻近血管的关系，为患者争取手术机会，并提高手术切除率及R0切除率，从而最大限度地延长生存期。

目前，新辅助治疗的主要适用人群为临界可切除胰腺癌患者，但其概念本身较为模糊，在临床实践和研究中得到的结果可能会大相径庭。根据《中国胰腺癌新辅助治疗指南（2020版）》，新辅助治疗有助于提高该部分患者的R0切除率，改善患者预后；而在部分局部进展期胰腺癌患者中，新辅助治疗能够使患者肿瘤降期，获得手术切除机会，进而改善预后。

在我国，胰腺癌新辅助治疗的常用化疗方案有两个种：即白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨（AG），或者白蛋白结合型紫杉醇+替吉奥（AS）的两药方案。以上两种方案的有效率均在40%～50%，无论是延长生存，还是在转化率上，都是目前普遍接受的方案。

除此之外，FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸）三药方案是目前欧洲较广泛应用的另一新辅助治疗方案。该方案的有效率是目前所有方案中最高的，但与之俱来的毒性也相对较强，对患者的体能要求较高，临床管理的难度较大，因此在我国较少采用。

关于胰腺癌新辅助治疗的发展，或许我们可以借鉴前面所提到的秦叔逵教授团队报道的NOTABLE研究成果，对于EGFR表达阳性或者K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者，采用尼妥珠单抗联合常用化疗方案，观察是否能提高转化率、延长患者生存。除此之外，探索新的胰腺癌分子分型，寻找药物治疗相关敏感性标志物，也将是我们未来研究的重点方向。

专家简介