编者按：FOCUS4-C的研究结果表明，WEE1阻断剂adavosertib显示了令人鼓舞的疗效和良好的安全性，其在TP53和RAS突变转移性结直肠癌中的作用值得进一步研究。
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Adavosertib是一种实验性的WEE1小分子抑制剂，其在Ⅱ期FOCUS4-C试验中显示了令人鼓舞的疗效和良好的安全性，FOCUS4-C试验纳入69例TP53和RAS突变的转移性结直肠癌（CRC）患者[1]。该试验中，在完成一线化疗后，adavosertib维持组的中位无进展生存期为3.61个月，而积极监测组的中位无进展生存期为1.87个月（调整后HR为0.35，95%CI：0.18~0.68)；P=0.0022)。这些结果轻松超过了主要无进展生存终点的统计指标——HR为0.5，单侧P值为0.025。
领导开展FOCUS4-C研究的英国利兹大学的医学肿瘤学家Jenny Seligmann博士指出：“adavosertib在试验中显示出效果，达到了我们的预期。”
此外，亚组分析显示，在选定的患者亚群中adavosertib的疗效增强。FOCUS4临床试验项目的主要负责人之一、牛津大学的临床肿瘤学家Tim Maughan指出：“在这个非常小的研究中，adavosertib在左侧肿瘤和有典型KRAS基因密码子12或13突变的疾病中明显更有效。”
FOCUS4是在转移性CRC中进行的第一个分子分层试验，旨在完成一线化疗后，在不同生物标志物定义的亚组中检测新药物，以识别药物活性信号。
在6年的时间里，来自88家英国医院的817例患者注册了该方案，并提交了用于下一代测序检测的肿瘤样本。随着该试验各试验组数据的逐渐公布，FOCUS4-C的成功以及其他队列的成功，证明了在多个治疗中心进行依赖于分子肿瘤检测的大型综合性研究的可行性。特别是FOCUS4-C的结果，虽然其在目前未改变临床实践，但引起了业界的巨大热情。这项研究为转移性CRC开辟了许多尚未被真正探索的途径。最值得注意的是，这是首个表明靶向DNA损伤反应途径可能对CRC有用的试验，类似于在BRCA突变疾病中使用PARP抑制剂取得的成功。
p53的失活突变破坏了G1/S检查点，这是在DNA合成之前暂停细胞分裂以修复DNA损伤所必需的。WEE1帮助调节G2/M检查点，阻止细胞进行有丝分裂，直到任何DNA损伤被修复。通过抑制已经被p53突变阻碍的细胞内的WEE1，未修复的DNA损伤累积，“合成致死（synthetic lethality）”随之而来。
同样值得注意的是，adavosertib的效果在患有TP53和RAS突变疾病的患者中观察到，而在所有病例中，TP53和RAS突变大约占三分之一；这些患者预后不良，没有可行的治疗方案。FOCUS4-C研究人员是第一个定义这种新型分子亚组患者的人。
临床前数据支持adavosertib在这一特定分子亚型中的研究。正如Maughan博士解释的那样，RAS突变促使细胞进入细胞周期的DNA合成阶段，从而导致复制压力。再加上TP53突变导致的G1/S检查点缺陷，RAS和TP53突变共同使细胞对adavosertib抑制WEE1的作用高度敏感。
Jenny Seligmann博士指出：“事实上，我们可以在一组不仅预后不良，而且治疗选择较少的患者中确定一种新的治疗方法，这一数据非常令人兴奋”。
Adavosertib的另一个吸引人的特点是患者对该药的耐受性相当好。最常见的3级不良事件包括疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和恶心，其中不良反应发生率不超过11%。此外，adavosertib口服，每日一次，在家就可以用药，而不是前往治疗中心进行静脉输液，因此相当便利。
随着研究的进行，adavosertib可能适合几种不同的治疗方法。然而，Seligmann博士和Maughan博士都一致认为，在TP53和RAS突变转移性CRC的三线环境中测试该药物作为单药治疗的效果将是最有吸引力的策略之一。
参考文献：Seligmann JF, Fisher DJ, Brown LC, et al. Inhibition of WEE1 is effective in TP53 and RAS mutant metastatic colorectal cancer: A randomised trial (FOCUS4-C) comparing Adavosertib (AZD1775) with active monitoring (AM). J Clin Oncol. 2021 Sept 18 [Epub ahead of print].
