2021年的ESMO大会上，纪念斯隆凯特琳癌症中心胃肠肿瘤服务主任Yelena Y. Janjigian教授展示了CheckMate-649试验（NCT-02872116）中纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的首个结果，以及CheckMate-649研究中纳武利尤单抗+化疗组的长期随访结果。数据显示，对于晚期胃癌、胃食管交界处（GEJ）癌或食管癌患者，一线纳武利尤单抗联合化疗维持了其对于无进展生存（PFS）和总生存（OS）的有临床意义的改善。然而，在该人群中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗相比并未显著改善OS[1]。
研究概况
根据CheckMate-649的早期数据[2]，FDA于2021年4月批准nivolumab与特定类型的化疗联合使用，用于晚期或转移性胃癌、GEJ癌和食管腺癌患者的一线治疗。
在至少12个月的随访时，研究结果显示，PD-L1≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗的中位OS为14.4个月（95%CI：13.1~16.2），而单纯化疗为11.1个月（95%CI：10~12.1）（HR 0.71；98.4%CI：0.59~0.86；P<0.0001）[3]。此外，相比单纯化疗，纳武利尤单抗联合化疗方案使疾病进展或死亡风险降低32%（HR 0.68；95%CI：0.56~0.81；P<0.0001）。
CheckMate-649试验的第三个试验组是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，是在患者人群中与化疗对比。既往的1/2期CheckMate-032试验中，上述方案在重度预处理的晚期胃、食管和胃腺癌患者中显示出了临床意义和可持久的活性及耐受性[4]。
开放标签、国际Ⅲ期CheckMate-649试验中，2031例既往未治疗、不能切除的晚期或转移性胃/GEJ/食道腺癌患者，无论PD-L1状态如何，均按1:1:1随机分为3组：纳武利尤单抗360 mg +XELOX化疗每3周或纳武利尤单抗240 mg + FOLFOX每2周（n=789）；XELOX每3周或FOLFOX每2周（n=833）；或纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg每3周，共4周期，随后每2周一次纳武利尤单抗240 mg（n=409）。
患者必须ECOG功能状况为0或1，并且没有已知的HER2阳性状态。分层因素包括肿瘤细胞PD-L1表达（≥1 vs. <1%）、区域（亚洲 vs. 美国/加拿大 vs. 世界其他地区）、ECOG功能状态（0 vs. 1）和化疗方案（XELOX vs. FOLFOX）。
通过盲法独立中心评估（BICR；PD-L1 CPS≥5）的纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组的PFS和OS。次要终点包括在CPS≥1及所有患者中评估的纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗的OS，以及在CPS≥5及所有患者中评估的OS。研究设计见图1。
图1. CheckMate-649研究设计
（图片引自大会报告）
基线特征在三组平衡良好，与PD-L1 CPS≥5的人群一致。在比较纳武利尤单抗联合化疗（n=789）和单纯化疗（n=792）时，中位年龄为61.5岁（范围53~69），69.5%的患者为男性，76%的患者为非亚洲人。58%的患者ECOG功能状态为1，70%的患者原发肿瘤位置为胃癌，95.5%的患者有转移性疾病；39%为肝转移，17.5%为印戒细胞癌。总共60.5%的患者PD-L1 CPS至少为5，16%的患者至少1%的肿瘤细胞上有PD-L1，87%的患者有微卫星稳定（MSS）疾病；53.5%的患者接受FOLFOX或XELOX治疗（图2）。
在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（n=409）与化疗（n=404）的比较中，中位年龄也是61.5岁（范围：22~90），68.5%的患者是男性，30%的患者是亚洲人；53%的患者ECOG功能状态为1；69.5%的患者原发部位为胃癌。96%的患者有转移性疾病，38%的患者有肝转移，19%的患者有印戒细胞癌。59%的患者的PD-L1 CPS为5或更高，17%的患者至少1%的肿瘤细胞有PD-L1, 86%的患者有MSS疾病。47%的患者（全部在化疗组）接受FOLFOX/XELOX（图2）。
图2. 基线特征
（图片引自大会报告）
截至2021年5月27日，纳武利尤单抗联合化疗至少随访时间为24.0个月，中位治疗时间为6.8个月（范围：0.1~45.0）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组至少随访时间为35.7个月，中位治疗时间为1.0个月（范围：0~24.1），单纯化疗的中位治疗时间为4.9个月（范围：0.0~45.5）。所有组大多数患者停止了治疗，在纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗（69% vs. 71%）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗（63% vs. 72%）中，最常见的原因是疾病进展。
在接受纳武利尤单抗联合化疗对比化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗的所有随机患者中，分别有42%和47%的患者接受了后续治疗，主要为化疗。包括纳武利尤单抗的治疗组患者中2%~3%接受了后续免疫治疗，化疗组9%~12%的患者接受后续免疫治疗。
纳武利尤单抗联合化疗对比化疗的数据：获益持续
OS结果
进一步的结果显示，在所有患者中，纳武利尤单抗联合化疗（n=789） vs. 化疗（n=792）的中位OS分别为13.8个月（95%CI：12.4-14.5）、11.6个月（95%CI：10.9-12.5），纳武利尤单抗联合化疗的死亡风险降低21%（HR 0.79；95%CI：0.71~0.88），两组的2年OS率分别为28%和19%（图3）。
图3. 纳武利尤单抗联合化疗 vs. 化疗的OS
（图片引自大会报告）
PFS结果
在所有随机患者中，两组（纳武利尤单抗联合化疗 vs. 化疗）中位PFS分别为7.7个月（95%CI：7.1~8.6）、6.9个月（95%CI：6.7~7.2）（HR 0.79；95%CI：0.70~0.89）。2年PFS率分别为16%和10%。（图4）
图4. 纳武利尤单抗联合化疗 vs. 化疗的PFS
（图片引自大会报告）
客观缓解情况及缓解持续时间
对PD-L1 CPS≥5亚组的更长时间随访结果显示，纳武利尤单抗联合化疗（n=378） vs. 化疗（n=390），ORR分别为60%（55%~65%）、45%（95%CI：40%~50%）。60%的ORR包括13%的完全缓解（CR）率和47%的部分缓解（PR）率；28%的患者病情稳定（SD），7%的患者病情进展（PD）。纳武利尤单抗联合化疗的中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月（95%CI：8.2~12.4），而单独化疗的中位缓解持续时间（DOR）为7.0个月（95%CI：5.6~7.9）。
在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗（n=603）与单独化疗（n=607）的反应相似，ORR分别为58%（95%CI：54%-62%）和46%（95%CI：42%-50%）。58%的ORR包括11%的CR率和47%的PR率；SD和PR率分别为29%和7%。纳武利尤单抗联合化疗的中位DOR为8.5个月（95%CI：7.7-10.2），而单独化疗的中位DOR为6.9个月（95%CI：5.8~7.2）。见图5。
图5. 纳武利尤单抗联合化疗 vs. 化疗的肿瘤缓解情况
（图片引自大会报告）
根据MSI状态分层的疗效情况
高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤的患者获益程度更大，纳武利尤单抗联合化疗（n=23）的中位OS为38.7个月（95%CI：8.4~44.8），而单独化疗的中位OS为12.3个月（95%CI：4.1~16.5）（n=21；未分层的HR 0.38；95%CI：0.17~0.84）。ORR分别为55%（95%CI：32%~77%）和39%（95%CI：17%~64%）。
对于MSS肿瘤患者，纳武利尤单抗联合化疗 vs. 单纯化疗的中位OS分别为13.8个月（95%CI：12.4~14.5）和11.5个月（95%CI：10.8~12.5）（n=696）。ORR分别为59%（95%CI：55%~63%）和46%（95%CI：42%~51%）。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗结果：终点未达到
OS结果
除了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗在PD-L1 CPS≥5的亚组中未达到次要终点，相比化疗（n=404），免疫治疗（n=409）在所有随机人群也未使中位OS改善，中位OS分别为11.7个月（95%CI：9.6~13.5）和11.8个月（95%CI：11.0~12.7）（HR 0.91；95%CI：0.77~1.07；P未检验）。2年OS率分别为23%和19%。见图6。
随访12个月时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组与化疗组的曲线出现了交叉，但这种差异未达到统计学意义（图6）。
图6. 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 vs. 化疗的OS
（图片引自大会报告）
PFS结果
在PD-L1 CPS≥5的亚组人群中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位PFS为2.8个月（95%CI：2.6~4.0），而化疗组为6.3个月（95%CI：5.6~7.1）（HR 1.42；95%CI：1.14~1.76）。2年无进展生存率分别为10%和11%（图7）。
图7. 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 vs. 化疗的PFS
（图片引自大会报告）
肿瘤缓解情况
根据BICR评估，对在基线时测量了目标病灶的所有随机患者的反应进行评估。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（n=196）的ORR为27%（20%~33%），包括5%的CR率和23%的PR率；SD率和PD率分别为27%和32%。化疗组的ORR为47%（95%CI：40%~54%）。此外，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位DOR改善（13.2个月 vs. 6.9个月）（图8）。
在所有随机患者中，两组的中位PFS分别为2.8个月和7.1个月。2年PFS率分别为8%和12%。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（n=333）对比化疗（n=299）的ORR分别为23%（95%CI：18%~28%）和47%（95%CI：41%~53%）。23%的ORR包括6%的CR率和17%的PR率，27%的患者患有SD，34%的患者患有PD。在所有随机人群中，DOR也有类似的益处，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和化疗的中位DOR分别为13.8个月（95%CI：9.4~17.7）和6.8个月（95%CI：5.6~7.2）。
图8. 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 vs. 化疗的肿瘤缓解情况
（图片引自大会报告）
根据MSI状态分层的疗效情况
在MSI-H肿瘤患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（n=11）对比化疗（n=10）有更大的OS获益，其中中位OS分别为未达到（NR；95%CI：2.7~NR）和10.0个月（95%CI：2.0~28.2）（未分层HR 0.28；95%CI：0.08~0.92）；ORR分别为70%（95%CI：35%~93%）和57%（95%CI：18%~90%）。
在MSS患者中，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者（n=355）的中位OS为11.6个月（95%CI：9.4~13.5），而接受化疗的患者（n=344；未分层的HR 0.96；95%CI：0.81~1.12）。ORR分别为20%（95%CI：16%~25%）和48%（95%CI：42%~54%）。
安全性
就三个试验的安全性而言，纳武利尤单抗联合化疗最常见的3/4级治疗相关不良反应（TRAEs）是中性粒细胞减少（15%）、中性粒细胞减少（11%）和贫血（6%）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗最常见的3/4级TRAEs是脂肪酶升高（7%），淀粉酶升高（4%），丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高（各4%）。而化疗组的TRAEs则为中性粒细胞减少症（11%~13%）、中性粒细胞计数减少（9%~10%）和腹泻（3%~4%）。
在纳武利尤单抗联合化疗组，治疗相关死亡发生16例，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为10例，化疗组为7例。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.Janjigian YY, Ajani JA, Moehler M, et al. Nivolumab (nivo) plus chemotherapy (chemo) or ipilimumab (ipi) vs chemo as first-line (1L) Treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 study. Presented at: 2021 ESMO Congress; September 16-21; 2021; Virtual. LBA7.
2. FDA approves first immunotherapy for initial treatment of gastric cancer. News release. FDA. April 16, 2021. Accessed September 19, 2021. <https://bit.ly/3tqsjKA>
3. Moehler M. Shitara K, Garrido M, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)/esophageal adenocarcinoma (EAC): first results of the CheckMate 649 study. Ann Oncol. 2020;31(4):S1191. doi:10.1016/j.annonc.2020.08.2296
4. Janjigian YY, Bendell J, Calvo E, et al. CheckMate-032 study: efficacy and safety of nivolumab and nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic esophagogastric cancer. J Clin Oncol. 2018;36(28):2836-2844. doi:10.1200/JCO.2017.76.6212
