2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月16~21日以虚拟形式召开。根据在会议上公布的DESTINY-Gastric02试验（NCT04014075）的主要分析结果，在西方HER2阳性胃/胃食管交界处（GEJ）癌患者中，抗体偶联药物（ADC）Fam-Trastuzumab Deruxtecan作为二线治疗的客观缓解率（ORR）为38%[1]。
研究介绍
Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）于2021年1月获FDA批准，用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌成人患者的治疗[2]。此次获批是基于Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究的结果，该研究显示该药物使上述人群的中位总生存（OS）达到12.5个月（vs. 化疗8.4个月，HR 0.59；95%CI：0.39~0.88；P=0.01）[3]。
在这项开放标签、多中心、Ⅱ期DESTINY-Gastric02研究中，研究人员招募了79例接受曲妥珠单抗治疗的西方HER2阳性G/GEJ癌患者。患者接受T-DXd治疗，每3周给药6.4 mg/kg。研究的主要终点为经独立中心评估（ICR）确认的OR，次要终点为经ICR测定的PFS和DOR，以及OS和安全性和耐受性。研究设计见图1。
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图1. DESTINY-Gastric02研究设计
（引自大会报告）
数据截止日期是2021年4月9日。患者在比利时、英国、意大利、西班牙和美国招募。患者的人口统计学和疾病特征见图2。研究参与者的中位年龄为60.7岁（范围：20.3~77.8），41.8%的患者年龄在65岁或以上。72.2%的患者为男性，87.3%为白人。患者ECOG功能状态为0（36.7%）或1（63.3%）。HER2表达为IHC 3+（86.1%）、IHC 2+/ISH+（12.7%）或不可评估（1.3%）。
大多数患者为未知腺癌（72.2%），24.1%为肠道腺癌，1.3%为弥漫性腺癌，1.3%为混合性腺癌。此外，65.8%的患者患有GEJ癌，34.2%的患者患有胃癌。大多数患者（93.7%）在基线时至少有2个转移部位，63.3%有肝转移。中位诊断时间为14.2个月（范围3.6-88.5）。
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图2. 患者的人口统计学和疾病特征
（引自大会报告）
研究结果
中位治疗时间为4.3个月（范围：0.7~15.9个月）。中位随访5.7个月（范围0.7~15.2），研究的主要疗效结果见图3。抗体偶联药物（ADC）使ORR达到38%（95%CI：27.3%~49.6%），包括3例完全缓解（3.8%）和27例部分缓解（34.2%）；43.0%的患者达到病情稳定，16.5%患者病情进展。2例患者无法评估。
此外，中位缓解持续时间（DOR）为8.1个月（95%CI：4.1~不可评估），确定的疾病控制率为81.0%（95%CI：70.6%~89.0%）。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI：4.2~7.3），中位缓解时间为1.4个月（95%CI：1.4~2.6）。
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图3. 疗效结果
（引自大会报告）
该研究的主要作者、比利时鲁汶大学盖斯堡（Gasthuisberg）医院消化肿瘤学Eric Van Cutsem教授指出：“DESTINY-Gastric02是首个且唯一关注二线trastuzumab deruxtecan单药疗法在接受含曲妥珠单抗方案进展的西方HER2阳性患者的研究。疗效结果显示具有临床意义和持久的反应，安全性与trastuzumab deruxtecan的既定安全性基本一致。”
安全性方面，任何TRAE、3级及以上治疗相关不良反应（TRAEs）分别为93.7%和26.6%；10.1%的患者发生严重TRAEs。此外，与停药、剂量减少和死亡相关的TRAEs分别在8.9%、19.0%和1.3%的患者中报道（图4）。
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图4. 总体安全性
（引自大会报告）
与治疗停药相关的最常见TRAEs包括研究人员报告的肺炎（3.8%）和间质性肺疾病（ILD；2.5%）。与剂量减少最常相关的TRAEs是恶心（7.6%）和中性粒细胞计数减少（5.1%）。
至少15%的患者发生的任何TRAEs、3级及以上的TRAEs包括：恶心（分别为58.2%和3.8%）,疲劳（36.7%和3.8%）、呕吐（32.9%和1.3%）、腹泻（27.8%和1.3%）、食欲下降（22.8%和1.3%）、脱发（21.5%和0%）、贫血（19.0%和7.6%）、血小板减少（16.5%和1.3%）、中性粒细胞减少（15.2%和7.6%）。见图5。
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图5. ≥15%患者中的TRAEs
（引自大会报告）
本试验还分析了7.6%（n=6）的患者在任何级别发生的ILD，其中位发病时间为80.5天（范围：53~85天）；中位持续时间为38.0天（范围：15~142天）。83%的判定治疗相关的ILD病例为1级或2级；1例为判定治疗相关性ILD的5级病例。见图6。
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图6. 判定的药物相关的ILD
（引自大会报告）
相关进展
目前，开放标签、Ⅲ期DESTINY-Gastric04试验（NCT04704934）正在进行中，该试验将对在含曲妥珠单抗的治疗方案中进展或后续进展的HER2阳性转移或不可切除的胃/GEJ癌患者随机分组。
参考文献
1.Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Primary analysis of a phase 2 single-arm trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Western patients (Pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) Cancer who progressed on or after a trastuzumab-containing regimen. Presented at: 2021 ESMO Congress; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract LBA55.
2.FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-positive gastric adenocarcinomas. News release. FDA. January 15, 2021. Accessed September 17, 2021. http://bit.ly/35KBZ8T
3.Shitara K, Bang Y-J, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Eng J Med. 2020;382(25):2419-2430. doi:10.1056/NEJMoa2004413
