Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）（DS-8201；ENHERTU?) 是由第一三共和阿斯利康合作开发的新型HER2靶向ADC。T-DXd在治疗难治性HER2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性，因此，T-DXd在2019年获批准。
T-DXd几种HER2表达的实体瘤中也显示出极具潜力的抗肿瘤活性，包括HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌、HER2表达大肠癌和HER2表达或突变NSCLC。目前，多项临床试验正在进行中，以探索T-DXd在广泛表达HER2肿瘤中的活性，已有的初步结果显示出T-DXd具有改变HER2+肿瘤治疗模式的潜力。
8月11日在线发表在ESMO Open上的一项早期临床研究综述显示，间质性肺炎作为靶向抗肿瘤药物T-DXd的副作用不容忽视，尽管与使用该药物的益处风险关系仍然是积极的。
在这项新研究中，研究人员分析了早期临床试验的数据，这些试验涉及接受过大量预处理的晚期癌症患者。他们发现与药物相关的间质性肺病 (ILD)/肺炎的发病率略高于15%。大多数患者 (77.4%) 发生1级或2级 ILD，2.2%的患者发生5级ILD。
该研究主要作者纽约珍妮丝和科尔曼伊坎医学院的医学博士Charles Powell表示，“间质性肺病是用抗体偶联物治疗肿瘤患者的一个已知风险因素，这种不利影响会导致肺纤维化，并可能变得严重、危及生命，甚至致命。
研究简介
在该回顾性研究中，研究人员评估了9 项早期单一疗法临床试验（1 期和2 期），共涉及 1150例患者（乳腺癌44.3%；胃癌25.6%；肺癌17.7%；结直肠癌9.3% , 其他癌症3.0%)。
这些患者患有晚期癌症，并且已经接受了平均四线治疗的大量预处理。他们接受了至少 5.4 mg/kg的一剂或多剂T-DXd。
图1 回顾性研究和入组患者汇总
近一半的队列接受了超过6个月的治疗。共有276例潜在的ILD/肺炎事件送审；其中，85% 被判定为 ILD/肺炎。经裁定的ILD/肺炎事件的总发生率为15.4%；大多数是低等级的事件。约87%的患者在治疗12个月内经历了首次ILD事件。发生ILD/肺炎事件的中位时间为5.4 个月。一些发生1级ILD/肺炎的患者得到治疗，不良事件得到解决。然后这些患者再次接受药物治疗。47例再次接受挑战的患者中只有3例出现ILD/肺炎复发。
图2 Kaplan-Meier 分析首次裁定药物相关 ILD/肺炎事件的时间（A）; ILD/肺炎事件风险的多因素分析
多因素分析发现，增加发生ILD/肺炎事件风险的基线因素包括：年龄小于65岁；接受>6.4 mg/kg的T-DXd 剂量；基线氧饱和度<95%；有中度至重度肾功能损害；并有肺部合并症。此外，在接受药物治疗前 4 年以上最初被诊断患有癌症的患者发生 ILD/肺炎的风险更高。
作者表示，在完全解决1级事件后重新接受T-DXd治疗是可能的，值得进一步研究。然而，他们并不建议所有患者重新给药，至少不建议对2级或更高级别ILD/肺炎的患者进行重新给药。
密切监测和积极管理ILD/肺炎是必要的
作者还讨论了发生间质性肺病的管理，其中涉及皮质类固醇，建议任何发展为3 级或更高级别ILD的患者住院，并表示密切监测和主动管理可能会降低ILD的风险。事实上，他们注意到，在该药物的后期3期试验中，这种不良反应的发生率较低（在DESTINY-Breast03 试验中为10.5%），并且该患者群体中的不良事件不太严重（这些事件均未超过4或5级）。ILD/肺炎监测、诊断和管理指南的实施可能导致这种不良反应被及早发现并在其进展之前得到治疗。
利用从早期临床试验经验中汲取的教训，研究发起人对医师教育和患者管理方案进行了修订和宣传，最新试验数据表明 ILD事件的发生率较低，这表明密切监测和积极管理ILD/肺炎对所有患者是必要的。
参考文献：
Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies ESMO Open. Published online August 11, 2022
