编者按：在2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，新型、高选择性FGFR2抑制剂RLY-4008治疗FGFR2基因融合或重排且未接受过FGFR抑制剂的胆管癌患者的初步疗效（大会摘要编号：LAB12）[1]数据公布，为胆管癌的靶向治疗带来更多期待。《肿瘤瞭望》和“肿瘤瞭望-消化时讯”特邀西安交通大学第一附属医院肿瘤内科学科带头人李恩孝教授对该研究进行介绍和点评。
依据遗传改变和临床病理特征将胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）可以分为四种类型。
Cluster1: 见于肝外胆管癌 (extrahepatic cholangiocarcinoma, eCCA)，常与肝血吸虫病感染相关，伴有ARID1A、BRCA1/2、TP53和HER2变异；
Cluster2：最常见于eCCA，可能与肝血吸虫病感染相关，伴有CNNB1、AKT1、QNT5B、TP53、elFF和HER2突变；
Cluster3只见于肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)，伴有PD-1、PD-L1和CD28改变；
Cluster4最常见于iCCA，伴有BAP1、IDH1/2、FGFR2和PIK3CA变异，Cluster4预后最好，Cluster1-3预后较差[2]。
目前晚期BTC的分子靶向治疗主要集中在以下三个重要的基因：（1）抗HER2抗体或其ADC类药物；（2）突变型异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase，IDH1）抑制剂；（3）成纤维细胞生长因子受体2基因融合或重排（fibroblast growth factor receptor 2 gene，FGFR2，fusion/rearrangement）抑制剂。
自2019年Mazzaferra等报道了Derazantinib治疗标准化疗失败，FGFR基因融合/重排的iCCA患者取得了mPFS 5.7月、ORR 20.7%的效果后，到2022年ASCO年会FOENIX-CCA2全球多中心、单臂Ⅱ期最终结果的报道，共有4项重要的Ⅱ期临床研究，纳入12例~108例患者，研究药物包括可逆特异性和非选择性抑制剂Derazantinib（由于在RTK家族细胞内激酶结构域的ATP结合位点高度相似，所以又称为多酪氨酸激酶抑制剂，也称为第一代FGFR抑制剂）、可逆特异性和选择性抑制剂Pemigatinib，Infigratinib（也称为第二代FGFR抑制剂）和不可逆特异性和高度选择性抑制剂Futibatinib，其主要观察终点mPFS为5.6个月至7.3个月，ORR为20.7%至37.3%，仅有FIGHT-202研究报道了mOS达到21.1个月[3-6]。由于iCCA中FGFR2基因融合/重排仅有10%~20%，而且现有的可逆和不可逆性抑制剂虽然均是高特异性和选择性，但是其疗效较标准二线化疗方案FOLFOX只是略有提高，效价比较低。第一代FGFR抑制剂由于其脱靶效应特异性较低，常见心肝毒性，蛋白尿和高血压；第二代FGFR抑制剂治疗中存在FGFR激酶结构域出现继发性基因变异而导致的继发性耐药等等原因是FGFR抑制剂治疗失败的主要原因。因此，开发新的FGFR2抑制剂受到广泛关注。
ReFocus (RLY-4008-101）研究是一项Ⅰ/Ⅱ期试验，研究的药物RLY-4008是针对驱动基因改变和FGFR耐药突变的第一个高度选择性FGFR2抑制剂。研究纳入了38例FGFR2基因融合或重排，并且未接受过FGFR抑制剂的晚期CCA患者，主要研究目的是研究者依据RECIST v1.1标准评估和确认的ORR，DOR和安全性。
在RP2D即75 mg qd剂量组ORR达到82.4%，其中1例患者达到几乎CR并接受了治愈性手术切除，持续有效缓解患者100%，DCR为100%，仍在接受治疗的患者88.2%。最常见的治疗相关不良事件是低度胃炎（48%) PPE (46%）和口干（31%)，无4~5级AEs。这项研究尽管纳入患者仅有38例，但ORR明显超越前5项研究的结果，其Ⅲ期研究值得期待。
研究介绍
【LBA12】高选择性FGFR2抑制剂RLY-4008在FGFR2基因融合或重排且未接受过FGFR抑制剂的胆管癌患者的疗效：ReFocus试验
第一作者：A. Hollebecque, DITEP, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
背景
此前，有研究已经证实将FGFR2 f/r作为CCA的靶点，应用非选择性FGFRi治疗的客观缓解率（ORR）为20%~40%，持续时间（DOR）为5~9个月。然而，脱靶效应（off-target） 和多克隆FGFR2耐药的出现限制了它们的疗效。RLY-4008是第一种高选择性、强效的 FGFR2抑制剂，设计用于靶向驱动突变和FGFR耐药突变。本研究介绍RLY-4008对FGFR2 f/r、FGFRi初治的CCA患者的初步疗效。
方法
ReFocus (RLY-4008-101）是一项Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04526106)，纳入了口服RLY-4008 (20~200 mg QD或BID）的晚期实体瘤患者。FGFR2 f/r状态通过本地检测确定。关键目标是研究人员根据RECIST v1.1评估的ORR、DOR和安全性。对所有给药患者的安全性进行分析，并对有可测量疾病且有机会进行≥2次肿瘤评估以确认缓解状况的FGFR2 f/r、FGFRi初治CCA患者进行疗效分析。
结果
截至2022年8月1日，有38例FGFR2 f/r的FGFRi初治CCA患者进行了疗效评价。大多数患者接受了推荐的2期剂量（RP2D)；大多数患者（68%）仍在接受治疗，中位持续时间为6个月（<0.1~18.5个月）。在所有剂量水平均观察到有效疗效，尤其是接受RP2D治疗的患者，ORR达到88%（表1）。1例接受RP2D治疗的患者接近完全缓解，随后进行以治疗为目的肿瘤切除。DOR还不成熟，大多数缓解仍在进行中。在所有剂量水平（N=195）中，最常见的治疗相关不良事件 (TRAE）是轻度口腔炎（48%)、手足综合征（46%）和口干（31%)。未观察到4/5级TRAE。
表1. 患者的ORR及疾病控制率
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结论
RLY-4008是一种很有前途的新一代抑制剂，有可能改变FGFR2 f/r的FGFRi初治CCA患者的治疗。ReFocus试验的关键测试仍在进行中。
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李恩孝 教授
西安交通大学第一附属医院肿瘤内科学科带头人
主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委
CSCO 理事
CSCO胆道肿瘤专委会副主委
CSCO胰腺癌专业委员会委员
GP-NET专委会常委
中西医结合专委会常委
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
中国康复医学会肿瘤康复专委会常委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委
中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
《现代肿瘤医学》编委
参考文献：（上下滑动查看更多）
1. A. Hollebecque, et al. LBA12-Efficacy of RLY-4008, a highly selective FGFR2 inhibitor in patients (pts) with an FGFR2-fusion or rearrangement (f/r), FGFR inhibitor (FGFRi)-na?ve cholangiocarcinoma (CCA): ReFocus trial. Presented at: ESMO 2022, Sep 9-13, 2022. Abstract LBA12.
2. Mahipal A, Tella SH, Kommalapati A, Anaya D, Kim R. FGFR2 genomic aberrations: Achilles heel in the management of advanced cholangiocarcinoma. Cancer Treat Rev. 2019 Aug;78:1-7. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.06.003. Epub 2019 Jun 22. PMID: 31255945.
3. Mazzaferro V, et al. Derazantinib (ARQ 087) in advanced or inoperable FGFR2 gene fusion-positive intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Cancer. 2019 Jan;120(2):165-171. doi: 10.1038/s41416-018-0334-0. Epub 2018 Nov 13. PMID: 30420614; PMCID: PMC6342954..
4. Abou-Alfa GK, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1. Epub 2020 Mar 20. PMID: 32203698; PMCID: PMC8461541.
5. Javle M, et al. Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements: mature results from a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct;6(10):803-815. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00196-5. Epub 2021 Aug 3. PMID: 34358484..
6. Lipika Goyal, et al. Updated results of the FOENIX-CCA2 trial: Efficacy and safety of futibatinib in intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) harboring FGFR2 fusions/rearrangements. Presented at: ASCO 2022. Abstract 4009.
